影响LHON发病的X染色体基因的定位与克隆

Leber遗传性视神经病变（LHON）是导致青壮年突发双目失明的常见眼病，也是最常见的线粒体基因遗传病，由mtDNA突变所致，可以通过母亲传给全部后代。但mtDNA突变携带者只有不到1/3发病、男性发病率远远高于女性。阐明LHON发病风险的相关因素与机制，是该病预防、早期干预及治疗的关键。除了mtDNA变异及其单倍型类群之外，核基因可能对LHON临床外显不全以及男女发病偏倚起到重要作用。我们的前期研究证实X染色体对LHON发病有影响,但具体基因尚未确定。本研究在我们的大量前期相关研究基础上，从收集的1788个可疑LHON家系中选择mtDNA11778突变阳性的家系，通过同胞配对的病例-对照X染色体全基因组单核苷酸多态(SNPs)关联分析，寻找影响mtDNA突变携带者发病风险的核基因，并研究其促进或抑制LHON发病的机制，对LHON的防治有重要意义。

Leber遗传性视神经病变（LHON）是导致青壮年突发双目失明的常见眼病，也是最常见的线粒体基因遗传病，由mtDNA突变所致，可以通过母亲传给全部后代。但mtDNA突变携带者只有不到1/3发病、男性发病率远远高于女性。阐明LHON发病风险的相关因素与机制，是该病预防、早期干预及治疗的关键。在基金的资助下，本研究进行了家系连锁分析：我们首选对X染色体相关区域进行了初步关联分析，未找到明确的发病高风险位点。根据相关研究进展对后续研究进行了调整：一是针对X染色体区域的部分候选基因（如TIMM8A）进行了测序分析，未能找到与疾病发生相关功能变异。通过外显组测序筛选与视神经病变相关基因（ARX、PLP1、TIMM8A和PRPS1），在734例对照人群未找到适合进行关联分析的功能变异(仅有个别变异且频率低于1%)。三是对1012例LHON先证者的ND1、ND4、ND6进行了系统测序分析，在13个家系中发现了12个新的可能突变。证明了mtDNA m.3635 G >A为LHON常见致病突变以及OPA1基因突变基因型与临床表现的关系。为该病的基因诊断及防治提供了依据。相关的4篇研究论文正在整理投稿中。