氧化苦参碱对慢性神经病理性疼痛的镇痛作用及其机制的研究

氧化苦参碱（oxymatrine, OMT）是从宁夏特色植物苦豆子中提取的主要生物碱之一。本课题组前期研究结果表明OMT对神经病理性疼痛具有良好的镇痛效应。本研究拟采用坐骨神经结扎致神经损伤模型，应用Glu、GABA相关工具药、电生理学、生物化学、免疫组织化学、原位杂交、Western Blot、RT-PCR等技术，通过对大脑皮层、海马、丘脑、脊髓背角内谷氨酸、γ-氨基丁酸、Ca2+含量，GLT-1、GAT-1、NMDA受体、GABAB受体、pERK1/2、pCREB、CaMKⅡ、NMDAR-2B mRNA、GABABR2 mRNA的表达与分布及脊髓背角神经元突触传递LTP等指标的测定分析，探讨OMT对神经病理性疼痛的镇痛作用与Glu、GABA递质/受体系统的关系，以期阐明其作用靶点和机制，为研究OMT应用于神经病理性疼痛的治疗，为宁夏地方资源优势转化为经济优势提供基础理论和实验依据。

氧化苦参碱（oxymatrine, OMT）是从宁夏特色药用豆科槐属植物苦豆子中分离提取的主要生物碱之一。本项目通过构建小鼠坐骨神经慢性缩窄性损伤模型，以兴奋性氨基酸（谷氨酸）递质/受体系统和抑制性氨基酸（γ-氨基丁酸）递质/受体系统为主线，以NMDA和GABA受体为靶点，从整体、细胞和分子水平，观察氧化苦参碱对神经病理性疼痛的镇痛作用及其分子机制。结果：（1）3-MP 、L-AG、BIC、NMDA 、KN-93及AIP 能拮抗 OMT 的镇痛作用（P<0.01）（2）阈下剂量 GABA、MUS 、CaCl2及NO-711、MK801、KET、Ifenprodil对阈下剂量OMT的具有协同镇痛作用。（3）与模型组比较，OMT（160mg/kg）能明显增加神经病理性疼痛小鼠坐骨神经感觉神经传导速度及动作电位振幅（P<0.05）。（4）与模型组比较，OMT(160 mg/kg)组小鼠脊髓中Ca2+含量显著性降低(P<0.05)。（5）与模型组比较，OMT(160 mg/kg)组小鼠脊髓背角中的GABAARα2免疫阳性细胞数明显增加；GAT-1、NR2B、pCaMKⅡ及NF-κB免疫阳性细胞数明显减少（P<0.01）。（6）与模型组比较，OMT(160 mg/kg)组小鼠脊髓中的GABAARα2蛋白表达增加（P<0.01）；GAT-1、NR2B、NF-κBp65、pCaMKⅡ、p-CREB、p-ERK、JAK2、STAT3及SOCS3蛋白表达显著下降；tCaMKⅡ、t-CREB、t-ERK蛋白表达无明显影响（P>0.05）。（7）与模型组比较，OMT(160 mg/kg)组小鼠脊髓中NF-κB、TNF-α、IL-6 以及JAK2、STAT3、SOCS3 mRNA表达显著降低。结果显示氧化苦参碱具有明显的镇痛作用，镇痛作用部位涉及中枢和外周，并且氧化苦参碱的镇痛作用与GABA、NMDA、JAK2-STAT3以及NF-κB递质/受体系统功能的增强有关，其中GABAARα1、NMDAR2B、SOCS3及NF-κB是其作用的几个靶标。本项目首次对氧化苦参碱对慢性疼痛的镇痛作用及相关机制进行了系统研究，填补了该药在神经及精神药理研究方面的空白。研究结果不但为充分开发和利用我区的优势原料药苦豆子生物碱类，将资源优势转化为经济优势，也为新型镇痛药物的开发提供了实验室基础研究数据。