以鱼腥草素杂合黄酮为先导物的新型抗HSV药物的设计与合成

The target-directed cell-entry inhibitors, different from the herpes simplex virus (HSV) replication inhibitors, have become a hotspot of new generation in antiviral drug research. Houttuynoid A, discovered in the previous research, is a promising lead compound with a novel structure targeted in the HSV fusion process. Based on our preliminary results, the building principle and methods of "natural product-like library" of the Houttuynoid A and four viral glycoproteins (gB, gD and gH/gL), we propose to design and synthesize a series of Houttuynoid derivatives, evaluate their anti-HSV and membrane fusion inhibition activities, perform structure-activity relationships studies, and optimize the molecules to anti-HSV drug candidates. We will investigate and confirm the in vivo effecicies of the candidates using mice HSV skin infection models and study the mechanism of action of the target viral glycoproteins by small molecule marker techniques and biacore technology. The outcome of this proposal will provide scientific foundation how the antiviral drugs interact with the unique target, their efficiency, low toxicity and druggability with significant application values.

靶向病毒进入细胞过程的药物，有别作用于病毒复制过程的经典药物，已成为新一代抗病毒药物研发的热点。课题组前期研究发现鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A靶向于病毒入侵细胞的融合过程，是一类结构新颖、颇具前景的抗HSV先导化合物。本课题在前期工作基础上，基于Houttuynoid A与四种HSV膜融合蛋白gB、gD、gH/gL对接结果以及"类天然产物库"构建原理和方法，设计合成系列鱼腥草素杂合黄酮类新化合物；研究其抗HSV活性及膜融合抑制作用和构效关系，不断优化分子结构，寻找抗HSV药物候选化合物。采用小鼠HSV皮肤感染实验，确认候选化合物体内作用效果；并运用小分子标记及Biacore技术深入研究其与病毒靶蛋白之间的相互作用。本项目为研发高效低毒，选择性更好，且作用靶点独特的抗HSV药物提供科学依据。

从植物鱼腥草中提取得到的一系列天然产物鱼腥草素杂合黄酮化合物（Houttuynoids），研究发现这类化合物具有较好的抗单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）活性。由于天然来源的Houttuynoids含量低，分离提取困难，我们尝试对活性最好的鱼腥草素杂合黄酮Houttuynoid A进行全合成研究，为寻找、发现抗单纯疱疹病毒活性更好的化合物。同时设计与合成衍生物，寻找相关的候选药物。. 本项目主要工作包含：对抑制HSV活性最好的化合物Houttuynoid A 进行全合成研究；设计合成Houttuynoid A的相关衍生物并测试了体内外活性；鱼腥草素杂合黄酮家族化合物的合成；碘催化的合成方法学研究；利用QSAR 和对接等进行了化合物分子机制的研究和探讨。具体开展了以下研究工作。.1、我们使用3, 4-二羟基苯甲醛为原料，对Houttuynoid A进行全合成研究，已完成Houttuynoid A的全合成工作。该工作申请了中国发明专利，申请号：201711455192.5。同时该工作发表在Journal of Natural Products, 2018:2,。.2、Houttuynoid A结构中2''位的醛基存在假阳性的可能，在2''位改变基团，设计Houttuynoid A的衍生物并进行合成。该合成工作已完成，开展了体内外活性实验。该工作申请了中国发明专利，专利申请号：201810010912.5。.3、设计了Houttuynoid B，Houttuynoid G，Houttuynoid H，Houttuynoid I，Houttuynoid J，Houttuynoid L的合成路线，并开展了合成研究。该工作申请了中国发明专利，专利申请号：201711481099.1.4、我们发展了一种碘催化的合成方法学研究。研究成果发表在European Journal of Organic Chemistry杂志。.5、通过研究发现抗HSV 活性最好的化合物是HA-2，为确认该候选化合物体内作用效果，以及与靶标蛋白之间的关系。我们利用QSAR 和对接等进行了分子机制的深入研究。