FGFR2基因甲基化与镉等环境因素的关系及对乳腺癌发病风险影响

最新研究表明FGFR2是乳腺癌易感基因，其高表达导致乳腺癌，且与环境因素产生交互作用而影响乳腺癌发生发展；我们在乳腺癌病人中发现尿镉与血白细胞FGFR2基因5'端甲基化水平相关，而甲基化改变会影响其基因表达。故此，我们推测FGFR2甲基化水平与乳腺癌相关并受镉等环境因素的影响。本项目先利用我们已建立的乳腺癌病例对照（各800例）人群，分析血DNA中FGFR2基因多态性、甲基化及尿镉等环境因素的相互关系，及其单独与交互作用对乳腺癌发病风险影响；再比较乳腺癌和癌旁组织（90对）中镉含量及FGFR2甲基化与表达（mRNA和蛋白）差异及各指标间的相关性；最后用细胞生物学方法，进一步探讨镉是否通过影响FGFR2甲基化而改变其表达再导致乳腺癌，从而获得乳腺癌特征性生物标记，为阐明FGFR2及镉等环境因素参与乳腺癌发病机制提供线索，也为乳腺癌预防、治疗和新药开发等提供参考依据。

在本基金支持下，证实了尿镉与乳腺癌发生风险的关系，并发现镉相关乳腺癌与发病年龄、临床分期、病理类型、ER和PR状态无显著相关，但与HER2状态相关显著；硒可以在某种程度上抵消镉致乳腺癌的作用。我们也证实了成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2) rs2981582与乳腺癌具有显著性联系，特别是ER阳性乳腺癌；并进一步探讨了FGFR2信号通路的其它基因（如ESR1、MT、FGF1和RBFOX2等）多态性与乳腺癌的关系，发现了FGF1 rs250108 和RBFOX2 rs2051579与ER阴性乳腺癌显著相关，但MT rs28366003和ESR1 rs2234693与乳腺癌的相关性无统计学意义。甲基化会影响FGFR2表达，我们探讨了甲基化相关基因多态性（MTHFR-rs1801133, MTR-rs1805087和DNMT1-rs2228611）与乳腺癌的关联，未发现任一位点的联系达到显著性水平，但FGFR2-rs2981582与MTHFR- rs1801133对乳腺癌的风险具有显著的交互作用。..另外，鉴于用于检测尿镉的ICP-MS法（电感耦合等离子体质谱）可同时检测多种金属或微量元素，所以我们也检测了尿中的铷、锶、钛和钒等，并获得了它们与乳腺癌风险及其临床病理特征之间的关系；再者，我们还探讨了某些感染因素（如发烧、EBV感染）与乳腺癌风险的关联，为乳腺癌环境病因学做出了贡献，为采取更针对性的乳腺癌防治措施提供依据。