TRPV4受体介导低渗透压致痛的机制研究

渗透压减低可导致或加重多种病理性疼痛。渗透压"细胞感受器"TRPV4受体广泛分布在伤害感受器上，阻断TRPV4受体或将TRPV4基因敲除可阻断低渗对C类传入纤维的刺激作用，明显减轻低渗导致的疼痛反应。申请者前期的研究发现急性低渗刺激可通过激活TRPV4受体增加伤害感受器动作电位的数目，增强其兴奋性，提示TRPV4是低渗致痛的重要靶点，但具体机制尚不清楚。本项目将研究低渗是否通过激活TRPV4受体，影响其下游的PKA、PKC、PKG等信号通路，调节细胞膜上的离子通道（电压依赖性钠、钾、钙通道、TRPV1受体）以提高伤害感受器的兴奋性，和/或增加与痛觉有关神经递质（P物质、降钙素基因相关肽、谷氨酸）的合成、释放，进而导致疼痛。预期研究结果不仅可揭示低渗刺激致痛的机制，也为治疗疼痛和开发TRPV4受体类药物提供理论基础。

TRPV4受体是近年来发现的一种可以被低渗刺激激活的细胞渗透压感受器，它广泛分布在伤害感受器上，参与多种疼痛的过程。本项目旨在探索TRPV4受体介导低渗刺激致痛的分子机制。研究首先发现低渗刺激可通过激活TRPV4受体增强伤害感受器的兴奋性，明确TRPV4是低渗致痛的重要靶点。进一步的实验结果表明，低渗可以激活TRPV4受体，影响其下游的PKA、PKC、PKG等信号通路，抑制TTX-R型钠通道和高电压激活的钙通道，增强TTX-S型钠通道和电压依赖性钾通道，加速动作电位去极化，改变动作电位复极化肩部的形状，加速动作电位的复极化过程，使伤害感受器神经元更容易重复放电，兴奋性增强。同时研究还发现，低渗刺激可以通过激活TRPV4受体，增加突触前谷氨酸等神经递质的释放，并且通过影响CaMKII，PKC和PKA系统增强突触后神经元NMDA受体和AMPA受体的功能，确定了TRPV4受体介导低渗刺激增强海马部位突触传递的机制。研究结果初步揭示了低渗刺激致痛的分子机制，也为治疗疼痛和开发TRPV4受体类药物提供理论基础。