巨噬细胞、T淋巴细胞及其分泌的IL-22等炎症因子对肝脏非可控性炎症恶性转化的调控

非可控性炎症在炎症性疾病向恶性肿瘤转化中扮演着十分重要的角色，这种转化受众多的基因、非编码RNA、蛋白质和代谢小分子等分子网络的调控。本研究以我国高发的慢性乙型肝炎、肝硬化向肝癌的转变为突破口，研究人体肝癌组织中IL-6、IL-17、IL-22、IL-23等炎症介质的表达及肝脏细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞三者分布及相互作用；通过流式分选及定向诱导方法从人体肝癌组织中获取IL-22表达阳性的CD4+T细胞,用体外及裸鼠肾包膜下共移植实验验证这些特殊免疫细胞对肝癌生长和转移的影响。进一步使用IL-17、IL-22及IL-23基因敲除小鼠研究以上炎症因子如何调控非可控性炎症向肝癌的转化。以上研究从整体动物及人体肿瘤组织两个层面研究非可控性炎症恶性转化网络调控与分子机制，有利于发现干预和控制非可控性炎症恶性转化的新方法，从而为慢性肝炎、肝癌及其它慢性炎症性疾病的治疗打下理论基础。

在国家自然基金的资助下，对照标书的研究内容，我们对IL-22在肝癌中的促瘤效应及机制进行了深入的研究。通过大量新鲜人体肝癌标本，分离肿瘤浸润性炎症细胞（TILs），研究表明，IL-22在人肝癌组织TILs中表达显著提高，而且在Edmondson分级III-IV级的肝癌组织中IL-22的表达要显著高于I-II级。与正常组织相比，IL-22受体α（IL-22RA1）及IL-23在肝癌及癌旁组织中明显升高，且STAT3通路明显激活。通过裸鼠肾包膜下细胞移植模型显示，IL-22显著促进MHCC-97H细胞生长及转移，其作用机理是激活STAT3通路使下游基因表达增加。体外研究证实IL-22能够促进肿瘤生长及抗凋亡能力，而且其作用机理与IL-6相似。在DEN诱导的小鼠慢性肝损伤及肝癌模型中，IL-22及STAT3通路在慢性肝损伤及肝癌发生整个过程持续表达增高及激活，通过相关性统计分析IL-22表达与小鼠肝脏代偿性增生水平呈正相关。利用IL-22敲除鼠建立DEN诱发小鼠肝癌模型，研究发现IL-22敲除后能够显著减少小鼠肝癌发生。通过对先前研究的HBV背景的肝癌患者后续研究, 我们发现血清IL-22的水平与HBV肝癌病人的术后预后呈反比。总之，人慢性肝炎及肝癌组织中存在着过量IL-22，并通过激活STAT3通路促进肝癌发生和发展，并且IL-22是一个有价值的预测HBV肝癌病人术后存活的指标。