胰岛素在地方性砷中毒所致皮肤癌中的作用和机制研究

Skin cancer is one of the most serious diseases caused by endemic arsenicasis. However, the mechanism of the disease is unclear, and there is no effective treatment method for the disease. Current studies have shown that arsenic can inhibit the differentiation of keratinocytes and maintain their proliferative potential, while insulin, as opposed to arsenic, can promote the differentiation of keratinocytes and inhibit their proliferation. Epidemiological surveys found that the incidence of type 2 diabetes was significantly increased in the arsenic exposed population, and positively correlated with urine arsenite level. Further studies proved that the arsenic could inhibit islet β-cells to synthesize and secrete insulin. Based on the collected data, we hypothesized that endemic arsenicasis may cause skin cancer as a result of arsenic mediated inhibition of insulin production and the subsequent loss of keratinocyte differentiation, leading to unimpeded cell proliferation. To test this hypothesis, we will investigate the correlation between blood arsenic and blood insulin in the arsenic exposed population, detect the changes of serum insulin levels in arsenic exposed rats, and explore the potential role of insulin in preventing the development of skin cancer caused by arsenic exposure using cultured keratinocytes and hairless Skh1 mice as a research model. This study will provide new thory and strategy for prevention and treatment of skin cancer caused by endemic arsenicasis.

皮肤癌是地方性砷中毒所致的最严重病变之一，然而该病的发病机理不清，且缺乏有效的治疗手段。目前研究表明砷可以抑制角质细胞的分化并维持其增殖潜能；而胰岛素则和砷相反，能够促进角质细胞的分化并抑制其增殖。流行病学调查发现，砷暴露人群II型糖尿病的发生率明显增高，且和尿砷含量相关，而细胞实验进一步证明砷能抑制胰岛β细胞合成和分泌胰岛素。在这些已有的研究结果基础上，我们提出地方性砷中毒致皮肤癌的机制是由于砷暴露造成胰岛素水平下降，低胰岛素水平导致皮肤角质细胞分化不良，再在致癌因素的作用下，分化不良的角质细胞进一步恶变而成皮肤癌这一科学假说。本课题将通过调查砷暴露人群研究血砷含量与血胰岛素水平的相关性，砷暴露大鼠血清胰岛素水平的改变，以及利用体外培养的角质细胞和无毛Skh1小鼠为研究模型，探讨胰岛素在砷暴露和皮肤癌发生之间的作用，以期为地方性砷中毒所致的皮肤癌提供新的理论与防治手段。

皮肤癌是地方性砷中毒所致的最严重的病变之一，然而该病的发病机制仍不清楚，且缺乏有效的治疗手段。流行病学调查发现，砷暴露人群的Ⅱ型糖尿病的发生率明显增高，且和尿砷含量相关；而细胞实验进一步证明砷能抑制胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，且另有实验证明砷可以抑制角质细胞的分化并维持其增殖潜能，胰岛素则和砷有相反作用。在这些已有的研究结果基础上，我们提出地方性砷中毒致皮肤癌的机制是由于砷暴露造成胰岛素水平下降，低胰岛素水平导致皮肤角质细胞分化不良，再在其他致癌因素的联合作用下，分化不良的角质细胞进一步恶变而成这一科学假说。本项研究通过调查砷暴露人群研究砷暴露和血清胰岛素水平的相关性，以及砷暴露大鼠和小鼠血清胰岛素水平的改变，在人群和小鼠数据上获得了较为一致的结果，验证了砷暴露后血清胰岛素水平是降低的。而后通过砷-紫外线联合暴露建立Skh1小鼠皮肤癌模型，通过链脲佐菌素内源性降低胰岛素和外源性补充胰岛素，观察胰岛素对皮肤癌形成过程中的作用。研究结果发现胰岛素基线水平最低组小鼠发生皮肤癌最多，说明体内低胰岛素水平可能为皮肤癌的发生创造了有利的发生环境；在皮肤病变处外源性给予适量胰岛素，在皮肤肿瘤形成数量上有所减少、平均直径变大、病理定性大部分为极小侵袭性鳞癌、病灶内病理性核分裂像少且病变浸润深度局限，故适量的胰岛素补充对鳞癌的发展进程可能起到了一定延缓作用。本研究首次强调了胰岛素在皮肤癌发病中的关键作用，丰富了对地方性砷中毒所致皮肤癌的发病机制的认识，也为皮肤癌的防治提供了一些新的线索。