复杂疾病恶化过程相关模式发现理论与方法研究

复杂疾病研究是生命科学及相关学科的核心研究问题之一。复杂疾病恶化过程是一个复杂的超高维、时变、动力学系统，从疾病恶化过程中动态变化、相互作用的高通量时序基因数据中高质量地发现导致恶化的真正致病的所有致病因素（基因组）及其与恶化过程的真正关联关系，是一项极具挑战性、前瞻性和迫切需要解决的问题。本项目基于全基因组基因表达数据，通过数学的方式，从基因表达数据层面和基因调控网络层面，研究从全基因组、高通量时序基因数据中发现真正导致疾病进程和恶化的基因模式及其与疾病进程关联关系的理论、方法与算法，包括从数据的数学模型à数据仿真à模式发现à计算评价和验证等与疾病恶化过程相关模式发现问题；无论在动态时序基因数据的切片、致病基因发现、致病基因与恶化程度的关联关系建模、性能评价等方面采用崭新的模式稳定性理论，从而找到真实存在的本征相关模式。为全面、系统地了解复杂疾病的发生、发展及有效治疗的机理提供更多依据。

本项目在全基因组DNA变异关联、拷贝数变异关联分析、癌症相关甲基化差异位点识别、LncRNA与疾病关联关系、LncRNA识别与功能预测、microRNA识别、基于网络模型的致病基因及驱动通路识别、生物网络拓扑特征分析及模式挖掘、复杂多分类问题以及组合优化问题求解等方面进行了深入研究。建立了全基因组DNA变异/拷贝数变异数据仿真系统，解决了多种复杂疾病、多致病因素以及多致病基因的全基因组DNA变异/拷贝数变异数据的仿真问题。利用该系统研究了复杂疾病的单基因致病、多基因致病、单因素致病和多因素致病各种复杂情况下的致病基因的基本性质。提出了致病基因搜索的多种算法，如嵌入启发性信息的蚁群优化检测算法，基于交互信息的上位性交互作用的检测方法，识别癌症中的拷贝数变异方法，癌症基因组中重要变异的全基因组识别方法等，鉴于DNA变异数量的巨大规模提出了用于SNP关联学习的SNPs过滤遗传算法，解决了在全基因组范围高效搜索和发现复杂疾病的致病因素以及联合致病的致病基因的问题。基于信息论原理，提出了运用相对熵识别差异甲基化位点的方法，提出了一种基于自由能变化识别精神分裂症相关miRNA上的致病SNP的方法，提出了基于双色网络模型的全局LncRNA功能预测算法，成功预测了小鼠1625条lncRNA功能，基于编码非编码基因与疾病的二部网络，利用信息传播算法预测潜在的lncRNA与疾病的关系，预测到了768条潜在的lncRNA与疾病的关系，提出了基于改进k-mer策略LncRNA和mRNA的预测算法和工具。针对有向网络，基于能控子空间和能观子空间，在保持网络整体控制的输入代价最小的前提下，分别给出了节点的控制范围中心性以及支配能力中心性度量指标。从节点在控制、支配有向网络的能力出发，定义控制范围相似性以及支配能力相似性度量指标，分析有向网络节点在动态控制功能行使时行为的相似程度。基于复杂网络的全局连通性以及可控性的研究，提出了一个控制鲁棒性结构度量指标。定义了一种新颖的cograph社团，并设计了高效的检测算法EPCA。针对复杂疾病诊断是一个复杂多分类问题的情况，对复杂多分类问题提出将其分解成多个简单分类问题求解的方法，以及需要大规模搜索的多约束最短路问题求解神经网络方法以及全局-区域竞争自组织神经网络求解旅行商问题的神经网络算法等。