天然咔唑生物碱类活性分子抗肥胖作用评价及机制研究

Obesity increases the risks of coronary heart disease, ischemic stroke, type 2 diabetes mellitus and cancer. Liver injury, suicidal ideation and the potential for dependense or abuse can occur in the clinical treatment. Developing anti-obesity drugs need new targets and novel ideas. Transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1) has been associated with control of weight and had beneficial effects on glucose homeostasis. Based on our previous work, we found a novel carbazole alkaloid MT-11 from medicinal plant that can activate TRPA1 channel. In this proposal we aim to test the hypothesis that MT-11 enhances energy utilization by increasing uncoupling protein 1 expression in brown adipose tissue and decreasing the food intake. With the aid of multiple Rosetta-based molecular docking, molecular biology and electrophysiology techniques, we will find the binding pocket of carbazole alkaloid MT-11 which can help us to futher design the new carbazole alkaloids. We hope to find a kind of anti-obesity drugs with novel structure, explicit mechanism and little adverse effects.

肥胖会增加罹患冠心病、缺血性中风、2型糖尿病和癌症等疾病的风险，长期使用临床上用于降低体重的药物会有严重的肝损害、产生自杀意念、易产生药物依赖等弊端，抗肥胖药物的研发需要新靶点、新思路。瞬时受体电位锚定蛋白1型离子通道（TRPA1）与体重控制、葡萄糖稳态的维持相关。前期工作中我们发现了一个来源于药用植物且结构新颖的咔唑生物碱MT-11对TRPA1通道具有激动作用。本项目拟评价咔唑生物碱MT-11对小鼠摄食量及褐色脂肪组织中解耦联蛋白1表达水平的影响，进而对咔唑生物碱MT-11的抗肥胖作用与机制进行深入研究。结合计算机模拟对接、分子生物学与电生理手段，寻找咔唑生物碱MT-11激动TRPA1时的药物结合口袋，阐明咔唑生物碱MT-11激活TRPA1的作用机制，依此优化咔唑生物碱的结构。希望通过此项目的研究，发现一类结构新颖、作用机制清晰、不良反应小的抗肥胖药物。

肥胖会增加罹患冠心病、缺血性中风、2型糖尿病和癌症等疾病的风险，长期使用临床上用于降低体重的药物会有严重的肝损害、产生自杀意念、易产生药物依赖等弊端，抗肥胖药物的研发需要新靶点、新思路。瞬时受体电位锚定蛋白1型离子通道（TRPA1）与体重控制、葡萄糖稳态的维持相关。我们通过高通量筛选、钙成像和电生理等方法确证了一个来源于药用植物且结构新颖的咔唑生物碱MT-11对TRPA1通道具有激动作用，并且具有较强选择性。咔唑生物碱MT-11对10周以上持续饲喂高脂饲料的小鼠具有抗肥胖作用，进而对咔唑生物碱MT-11的抗肥胖作用与机制进行深入研究。已合成一系列生物碱类化合物，并采用电生理评价出咔唑生物碱MT-11的活性基团。为发现一类结构新颖、作用机制清晰、不良反应小的抗肥胖药物提供了药理学依据。在该课题的探索过程中，我们设计出一种具有“开关功能”的荧光探针（A1CA），该化合物可以在特定波长下激活TRPA1通道并用于活体细胞膜上TRPA1通道的观察。