抗多药耐药性化合物甲酰阿地咪的新合成方法研究

肿瘤细胞的多药耐药性（MDR）是造成多数临床治疗肿瘤失败的主要原因。因此，寻找合适的MDR的逆转剂，是肿瘤治疗亟待解决的主要问题之一。吲哚生物碱乙酰阿地咪是目前已知的活性最高的抗多药耐药逆转剂。申请人所在课题组前期对吲哚生物碱乙酰阿地咪的全合成和构效关系研究表明，通过全合成得到的甲酰阿地咪比天然产物乙酰阿地咪和阿地咪表现出更高的逆转耐药和增敏作用，且表现出更小的细胞毒性，具有潜在抗MDR临床应用前景。然而该类化合物结构复杂，目前仅有的两篇关于该类化合物的全合成研究报道均不同程度地存在收率低、步骤繁琐的缺点。本项目以甲酰阿地咪的合成新方法为主要研究内容，希望发展一条简短高效的合成路线完成其全合成，为该化合物进一步的临床前实验奠定物质基础。

项目以具有良好抗肿瘤多药耐药活性的吲哚生物碱甲酰阿地咪为研究对象，以银促进的傅克反应为关键反应，我们以9步30%的总收率完成了甲酰阿地咪的二代合成并开展了其初步的体内动物活性研究。所发展合成方法简洁高效，所有步骤都能以克级反应进行，是迄今为止最为简洁高效的合成方法，为甲酰阿地咪后继的临床前研究奠定了坚实的化学基础。同时，在上述研究开展的过程中，根据项目的研究进展，我们对该项目原计划研究内容进行了及时调整和补充，对所取得的阶段性成果进行及时应用，开展了基于银促进的傅–克反应构建四氢吡咯并吲哚骨架C-3a位芳基的方法学研究，并发现了几个对常见肿瘤细胞均具有良好抑制活性的新化合物，对所合成衍生物开展的初步构效关系研究为设计活性更好的抗肿瘤药物先导化合物提供了重要参考。上述研究成果具有较强的原始创新性，充分显示了该项目资助的重要性和研究成果具有重要的外延扩展性，圆满完成了国家自然科学基金青年基金项目的研究任务。