抗球虫新兽药沙咪珠利体内药动药效同步模型研究

Chicken coccidiosis is one of the disease which lead to serious economic loss to poultry industry. The conventional control strategy for this prevalent disease is prophylactic chemotherapy via the addition of anticoccidial drugs to poultry feed. However, there are few reports about how to make more reasonable administration dosage regimen by pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) model. In the present study, the pharmacokinetic properties of Ethanamizuril in chicken plasma, intestinal contents of appendix, and appendix tissues will be characterized. In addition, in vivo activity of Ethanamizuril of different dosage regimens against Eimeria tenella and the pharmacokinetic properties of this drug in chicken will be studied by using infected Eimeria tenella chicken models.Then, the in vivo PK-PD model will be developed. With this model, the clinical dosage regimen of Ethanamizuril against corresponding coccidiosis will be optimized to make the aims of veterinary clinical treatment not only to cure the clinical symptoms but also to eradicate the pathogens in the infection sites to prevent the selective enrichment growth of single-step mutation drug-resistant coccidian group, those will prolong the clinical service lives of new coccidiostats and can help to prevent the poultry coccidiosis to produce resistance, which also can take a good basis for making more reasonable administration model to the other coccidiostats.

鸡球虫病是严重导致养禽业经济损失的疾病之一，目前球虫病的防治仍然以药物为主，通过体内药动药效同步模型探索更合理的抗球虫药物给药方案鲜有报道。沙咪珠利是本实验室创新研制的一类抗球虫药物，本项目将首先研究新兽药沙咪珠利在健康鸡与感染鸡血浆、盲肠内容物及盲肠组织中的药动学（PK）特征；在建立柔嫩艾美耳球虫感染鸡只病理模型基础上，测定沙咪珠利不同给药方案下对柔嫩艾美耳球虫的体内抗球虫活性，建立体内PK-PD同步模型。然后通过建立沙咪珠利体内PK-PD同步模型优化该药物对柔嫩艾美耳球虫的给药方案，使临床制定给药方案不再局限于抗球虫指数（ACI），兽医临床治疗的目的不只是局限于临床症状上的治愈，同时还要结合感染部位的卵囊数，防止一步突变耐药球虫的选择性富集生长，同时以沙咪珠利为例建立一个更合理的抗球虫药物给药模式，减缓抗球虫药物耐药性的产生。

本项目的主要研究目的是结合药动-药效同步模型制定出沙咪珠利更合理的给药方案，以减少耐药性的产生。首先研究了不同给药剂量的沙咪珠利在健康鸡和球虫感染鸡体内的药动学特征，研究发现当健康鸡以2mg/kg.bw单剂量分别灌胃和肌注给药后，药时曲线下面积（AUC）分别为60.66 mg/Lh和63.86 mg/Lh；药物达峰时间（Tmax）分别为2.2h和1.0h，相应的最高血药浓度（Cmax）分别为3.57 mg/L和4.20 mg/L。感染球虫鸡分别以2mg/kg.bw、4mg/kg.bw与8mg/kg.bw单剂量灌胃给药后分别对其在血浆和盲肠内容物中的药动学参数进行研究，结果表明血浆中AUC分别为68.59 mg/Lh、186.06 mg/Lh与377.25 mg/Lh； Tmax分别为3h、3h与8h，对应的Cmax 分别为3.97mg/L、6.52 mg/L和10.13 mg/L。相应的盲肠内容物中AUC分别为36.93mg/kg h，96.9 mg/kg h，262.76 mg/kg h； Tmax分别为4.0h，5.2h和22.8h，对应的Cmax 分别为2.43 mg/kg，4.28 mg/kg 和8.57mg/kg。鸡感染8×104个孢子化卵囊后第3天单次给不同剂量的沙咪珠利后发现分别为1mg/kg.bw与 2mg/kg.bw时，其卵囊值和病变值与感染对照组没有显著性差异，ACI分别为126与143，显示无效或低效；当单次给药剂量大于或等于4mg/kg.bw时，卵囊值与病变值与感染组均有显著性差异，显示出高效或中效的抗球虫活性。鸡感染球虫后分别于第三天和第四天连续两天给药剂量为2mg/kg.bw时，卵囊值和病变值与感染组均有显著性差异， ACI为162，显示出中效抗球虫活性，当两次给药剂量为4mg/kg.bw和8mg/kg.bw显示出高效的抗球虫活性， ACI分别为184和191。这一研究发现随着沙咪珠利给药剂量的增加，血浆和内容物中药物浓度随着增加，相应的抗球虫指数变大，初步判断沙咪珠利属于浓度依赖性。但是通过提取卵囊子孢子进行体外评价时发现沙咪珠利对子孢子没有明显的作用，入侵率与阳性对照没有显著性差异，这与我们的前期研究结果沙咪珠利主要作用于球虫第二代裂殖子相符合。这一研究将为临床更合理的利用沙咪珠利提供数据支持。