计算机辅助典型抗艾滋病药物分子设计研究及应用

Computer aided drug design in drug development is very active research areas at present. Two-dimensional descriptors have been developed impossible to take reappearance of molecular actual spatial structures and regardless of ligand-receptor interaction mechanisms, however, higher-dimensional methods face some issues are selection of appropriate parameters, complex calculating process, and molecular conformation alignment before performing quantitative structure-activity relationship (QSAR) study. Seeing that, Firstly, series novel molecular structural characterization methods, are proposed based upon drug at molecule and atom level, which including merits of both being experiment-free and no requisition for molecular conformation alignment. Proceeding from, both intermolecular and intramolecular forces of three-dimensional drug structure, atoms are classified in terms of atomic properties under consideration. And on the bases of common non-bonded (electrostatic, van der waals, hydrophobic, hydrogen bonds and charge transfer) interactions which are directly associated with drug bioactivities, advances in research on the relationship between molecular structure and function of drug will be achieved. Secondly, based on the high-efficiency characterization of drug molecule, and in combination with some classical statistical techniques, QSAR models will be effectively constructed to demonstrate favorable relationship between descriptors and activities of drug. at the Same Time, in order to establishing the prominent relationship between the activity of drug and its molecular structure, the validity and stability of the model will be examined. Thirdly, molecule alignment, group modification, and molecular docking are taken to screen and designing synthesize drug with a good future and great potential value in application, which provide the theory reference for getting breakthrough progress of developing synthesis of novel anti-AIDS in China.

计算机辅助药物分子设计是药物开发领域一个非常活跃的研究方向，本项目拟创建系列不借助任何实验参数及毋需样本构象重叠的药物分子结构参数化方法，以克服目前提出的二维分子结构表征方法难以表达药物配基与受体间立体作用，而高维方法在不同程度上有参数选取随意、计算过程复杂、构象重叠困难等的不足。第一，设计药物分子性质高效表达方法。基于典型抗艾滋病药物分子结构，将分子中原子按其化学性质差异进行细致分类；综合电子、立体、疏水、氢键、电荷转移等效应，构建能包含丰富药物分子势能分布信息的描述子。第二，揭示药物分子结构与活性间显著相关规律。以多种化学统计学方法建立抗艾滋病药物结构与药物活性间定量相关关系，同时考查所得模型稳定性。第三，采用分子骨架叠合法、基团修饰、分子对接等方法筛选、设计合成具有潜在应用价值的目标分子。为我国抗艾滋病药物创制取得突破性进展提供有效手段；为构建高效表征化合物结构描述子提供新思路。

计算机辅助药物分子设计是药物开发领域一个非常活跃的研究方向，本项目为克服目前提出的二维分子结构表征方法难以表达药物配基与受体间立体作用，而高维方法在不同程度上有参数选取随意、计算过程复杂、构象重叠困难等的不足。同时考虑到药物与生物分子(往往是蛋白质)之间作用主要发生在它们的直接接触表面，并以三种非键因素(静电、立体和疏水)相互作用。首先将20种天然氨基酸中常见原子分为8类作为受体探针，并以此对药物分子提出虚拟受体可及表面的概念，同时以Monte Carlo法在该表面进行大规模随机采样以获取分子表面三类势场分布信息，进而构建了一种计算机辅助分子设计技术：分子表面随机采样分析方法。它具有以下优点：①分析目标定位于受体与药物分子作用表面，避免了诸如CoMFA等传统3D势场分析方法对分子内部与活性无关点的大量取样而造成的系统噪音；②创新性地将随机采样技术Monte Carlo法引入QSAR分子场分析当中，通过分子表面大规模随机采样来全面获取分子周围势场分布信息，从而避开了通常使用固定网格法划分空间所带来的问题，如分子叠合、网格大小选取等；③利用蛋白质受体原子作为药物分子周围势能分布探针，并将探针原子和药物原子按其化学性质差异进行细致分类，同时定义了虚拟受体可积面积，这样使得计算结果物理意义和可解释性更为明确；④提出了一种基于统计技术的分子表面积快速计算方法。该方法不仅在药物分子设计方面有重大的应用价值，也是构建高效表征化合物结构描述子的一条新途径，有着重要的学术意义。. 利用本课题组提出的三维全息原子场作用矢量与分子表面随机采样分析表达药物分子与受体间的相互作用，采用较简单的几种化学计量学统计方法，多元线性回归、偏最小二乘建立了二氢烷氧苄基嘧啶酮、1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6(苯硫基)胸腺嘧啶、苯乙基噻唑硫脲、香豆素、苯并噁嗪酮衍生物、二芳基嘧啶衍生物等典型抗艾滋病药物分子结构与活性的定量构效关系模型，同时考察不同建模方法的建模能力，并对各模型稳定性进行了验证。并由建模结果设计了一些新的抗艾滋病药物分子，同时预测了新药分子的生物活性，均显示出比原有化合物更高的生物活性。成果可望为我国抗艾滋病药物以及其它新型药物分子的设计、合成，减少工作中的盲目性，提高新药发现率，缩短新药研发工作周期奠定基础。