基于分子势能分布信息对肽的功能识别与活性预测研究

Computer-aided drug design is very active research area in the synthesis of peptide drugs. In present, theoretical computation of peptide drugs is mainly based on their sequence and structure. But the molecular structure characterization of peptide based on the sequence cannot process the peptide sequence with different length, even some descriptors' physical meaning is not clear; while the peptide descriptors based on the structure have poor universality. The project aims to build a descriptor which can efficiently characterize the structure of peptide molecule, establish the peptide molecule' quantitative structure-activity relationship model, and then design and synthesize the highly active peptide molecules. Firstly, based on the molecular structures of the amino acids and peptides, and combined with the multiple effects (electrostatic, van der waals, hydrophobic, hydrogen bonds and charge transfer), the descriptor that can include the potential energy distribution of various amino acids and peptides is built. Next, the peptide molecule's quantitative structure-activity relationship is established via the chemical and statistical method, and test the as-obtained model stability, which further explore the evident relationship between the molecule structure and activity. Moreover, the high active peptide molecules with potential application are designed and synthesized via the homology modeling, molecular docking, and dynamics simulation, which may provide an effective means for breakthrough progress of peptide drugs preparation and also provide a new idea for developing high effective structure characterization descriptor in china.

计算机辅助药物分子设计是肽类药物开发领域一个非常活跃的研究方向，目前肽类药物的理论计算工作主要基于序列和结构两方面。然而基于序列层次提出的肽分子结构表征方法无法处理长度不一的肽序列，甚至有些描述子的物理意义不明确；而基于结构层次提出的描述子存在通用性差的问题。本项目拟构建高效表征肽分子结构特征的描述子，以建立肽分子定量结构活性显著相关模型，筛选、设计合成高活性肽分子。首先基于氨基酸、肽分子结构，并综合电子、立体、疏水、氢键、电荷转移等效应，构建能包含丰富氨基酸、肽分子势能分布信息的描述子；其次以多种化学统计学方法建立肽结构与活性间定量相关关系，考查所得模型稳定性，以揭示肽分子结构与活性间显著相关规律；然后采用同源模建、分子对接及动力学模拟方法筛选、设计合成具有潜在应用价值的高活性肽分子，为我国肽类药物创制取得突破性进展提供有效手段，也为构建高效表征化合物结构特征的描述子提供新思路。

计算机辅助药物分子设计是肽类药物开发领域一个非常活跃的研究方向，目前肽类药物的理论计算工作主要基于序列、结构两方面。然而基于序列层次提出的肽分子结构表征方法无法处理长度不一的肽序列，甚至有些描述子的物理意义不明确；而基于结构层次提出的描述子存在通用性差的问题。本项目设计构建高效表征肽分子结构特征的描述子，建立了肽分子定量结构活性显著相关模型，以筛选、设计合成高活性肽。.首先从定量构效关系分子结构参数化着手，对20种天然氨基酸的空间立体结构采用不同的描述子计算方法，提出几种新型氨基酸结构特征参数，即：SVGER、SVGMW等，分别用其表征几种典型的多肽药物，在结构参数与生物活性之间建立模型，并作验证和分析，确保提出的描述子具有实际的应用价值。其次通过比较分子力场分析法和比较分子相似性指数分析法、运用基于R基团的3D Topomer CoMFA方法对肽类药物结构与活性关系模型进行对照分析。.另外考虑到肽类与生物(往往是蛋白质)之间作用主要发生在它们的直接接触表面，而经典药学理论认为药物在抵达受体并与之发生作用绝大多数都是暂时的、可逆的非键效应，其表现为静电、立体、疏水、氢键、电荷转移等多种因素。同时考虑到静电、立体、疏水效果几乎包含了大部分这类信息，只计算三种非键因素(静电、立体和疏水)相互作用。先将20种天然氨基酸中常见原子分为8类作为受体探针，并以此对药物分子引入虚拟受体可及表面的概念，同时以蒙特卡洛法在该表面进行大规模随机采样以获取分子表面势场分布信息，提出基于虚拟蛋白质原子探针的分子表面随机采样分析，将蒙特卡洛技术应用于三维分子场分析领域，引入蛋白质原子探针、虚拟受体可及表面、表面随机采样目标面积逼近法。用于建立血管紧张素转换酶抑制剂、苦味二肽、后叶催产素、缓激肽增效剂、抗菌肽等多肽QSAR模型，结果表明提出的方法理论完备、算法明确、模型稳定。成果可望为新型肽类药物分子的设计、合成提供指导，为缩短新药研发工作周期奠定基础。