Ahi1蛋白功能抑制引起抑郁的机制研究

抑郁症是精神科最极为常见的疾病，发病率有逐年增高的趋势，给家庭和社会带来沉重的负担，日益成为一个严重的社会健康问题。抑郁症的病因目前尚不明确，为解决这个日渐紧迫的社会问题，仍需要持续的研究以早日揭开抑郁症的发病机制。本项目前期工作中应用Cre-Loxp系统成功培育出了条件性AHI1基因敲除小鼠，研究发现该小鼠存在严重的抑郁样症状。这为研究抑郁症提供了一个典型的动物模型。AHI1基因是一个功能未知的基因。本课题将通过探讨Ahi蛋白对细胞内物质转运的调节功能，研究Ahi蛋白对抑郁相关的BDNF/TrkB通路的影响（BDNF在细胞内的运输和细胞外释放，细胞膜受体TrkB的循环再利用）以及对神经纤毛再生和神经细胞再生的作用，以进一步阐明抑郁症的发病机制。本研究通过对Ahi蛋白功能的研究，揭示抑郁症的病理生理机制，将为开发新的抗抑郁药物及提出新的治疗策略提供重要的理论基础。

随着社会和经济的发展，抑郁症的发生率日益增高，已经成为一个严重的社会健康问题，严重影响了患者的工作和生活, 并造成不少患者死于自杀，这给家庭和社会带来了沉重负担。目前抑郁症的病理生理机制仍不明确。研究抑郁发生机制一个关键问题是缺乏理想的动物模型。我们前期研究发现Ahi1基因敲除小鼠存在着抑郁样的行为学改变。因此本课题以研究Ahi1蛋白功能为出发点，探讨抑郁发生机制。我们研究发现Ahi1基因敲除小鼠抑郁样表型稳定，从1月龄到24月龄小鼠都存在抑郁样症状，不同脑区抑郁相关神经递质如五羟色胺和多巴胺显著减少，而且存在单胺氧化酶活性增加和血清皮质醇增高。另外抗抑郁药物治疗能改善抑郁样症状并升高五羟色胺水平。因此Ahi1基因敲除小鼠是研究抑郁机制的一个比较理想的动物模型。我们研究还发现在该小鼠中存在BDNF/TrkB信号系统的损害：BDNF的释放减少以及细胞膜受体TrkB水平降低。杏仁核团注射携带TrkB的病毒载体显著改善了该小鼠的抑郁样行为，说明TrkB减少是造成抑郁样行为的一个重要原因。我们研究还发现Ahi1的缺失降低了Hap1蛋白稳定性，Hap1的降低造成HRS蛋白将内聚化的TrkB转运至溶酶体降解，减少了TrkB向细胞膜循环再利用。这提示Ahi1参与了细胞内物质转运调节。Ahi1功能缺陷是否引起了细胞内抑郁相关物质的转运是以后研究的方向。我们研究结果表明，Ahi1基因敲除小鼠不仅是一个理想的抑郁动物模型，还是一个有力的抗抑郁药筛选工具；Ahi1功能研究也为抑郁发生机制提供了新的思路，为抗抑郁新药的研发提供了理论基础。