新型抗菌肽CPF-C1类似物的设计、合成及对临床耐药细菌的抗菌活性和机制研究

Infections caused by drug-resistant bacteria pose significant challenges for treatment, which necessitate the development of new antibiotics. Antimicrobial peptides have long been discussed as a class of possible novel antimicrobial agents because of their broad antimicrobial spectrum, distinctive modes of action that guard against resistant microbes and good selectivity. In our study, a series of CPF-C1 analogues were designed and synthsized to improve the stability and increase antimicrobial activities of drug-resistant bacteria by modification, such as amino acid substitutions, peptoids modification, cyclizing and dimerization. Then the relationship of structure-activity and the mechanism of action will be studied. So there is no doubt that the present study may offer a new strategy that can be considered a potential therapeutic agent for the treatment of diseases caused by drug-resistant bacteria and provide research foundation to further studies.

当前细菌耐药性呈不断上升趋势，耐药菌株的增多使得抗感染治疗面临严峻挑战，研发对耐药菌敏感且不易产生耐药性的新型抗菌药物成为维护人类健康亟需解决的问题。抗菌肽由于广谱的抗菌活性、独特的作用机制和良好的选择性成为当前生物制药的研究热点，但是天然抗菌肽因稳定性差和系统毒性限制了其临床应用。本项目针对此现状，首先通过氨基酸置换研究对天然抗菌肽CPF-C1进行改造，以期增强其抗菌活性。在此基础上，运用D型氨基酸引入、类肽构建、环化改造和二聚化修饰等多策略提高其稳定性，从而筛选出对临床常见耐药细菌抗菌活性强、稳定性高、毒性低的类似物。本课题为开发新型抗菌药物，解决目前对耐药菌株导致的感染无高效药物治疗这一难题提供研究基础；并通过类似物构效关系研究为抗菌肽的设计改造提供实验依据；通过抗菌机制的探讨，为现有抗菌肽作用机理做有益补充。

近年来广谱抗生素的大量使用或滥用，使得耐药细菌出现的比例逐年升高，但是抗生素的研发却明显滞后，抗感染治疗面临重要挑战，亟需研发新型抗菌药物。以生物膜形式存在的细菌使其对于抗生素和人体免疫防御系统更加耐受。抗菌肽因其快速广谱的杀菌作用和独特的作用方式不易产生耐药性，在治疗耐药菌与生物膜感染方面具有广阔的应用前景。本课题在确保或增强天然CPF-C1抗菌活性的基础上，以提高稳定性为目的，通过天然与非天然氨基酸的引入，对CPF-C1进行化学改造，合成出一系列类似物，从两代类似物中筛选出CPF-9和CPF-2-2，高效低毒稳定性好，与传统抗生素对耐药细菌无活性形成了鲜明对比，对耐药菌形成的生物膜也具有很好的抗生物膜活性。筛选出的两条类似物可以作为具有成药潜质的候选化合物进行更为深入的研究和开发。通过构效关系研究，课题组总结出了针对CPF系列多肽后期改造的依据。通过对部分类似物抗菌机制的初步研究，研究发现与母肽不同，类似物可以通过与细胞膜和细胞内核酸共同作用发挥杀菌活性，而这种双靶点的结合作用可能会使CPF系列类似物更不易产生耐药性。本研究为应对当前日益严重的细菌耐药性问题提供了有望研发成为新型抗菌药物的先导化合物，也为设计高效低毒的抗菌肽提供了策略与依据。