去泛素化酶USP14调控前列腺癌生长的分子机制研究

Studies have shown that androgen receptor (AR) will closely relate to the development of prostate cancer, and is the main target of prostate cancer. Although AR is degradated through Ubiquitin-proteasome system, whether deubiquitinases involve in AR degradation or not are still unclear. Our previous studies have demonstrated that reduction of USP14, a 19S proteasome subunit which possesses deubiquitinase activity could inhibit prostate cancer cell growth which is deubiquitinase-related, and downregulate AR protein but not mRNA expression. Therefore, we first propose that deubiquitinase USP14 may regulate prostate cancer growth through interrupting AR degradation. Through different research strategies, we will focus on disclosing the molecular mechanism regulated by USP14 in prostate cancer growth, by using a variety of experimental methods in order to provide new intervention target for the prevention and treatment of prostate cancer.

研究表明，雄激素受体（Androgen Receptor, AR）与前列腺癌的发生发展密切相关，是前列腺癌治疗的主要靶点。雄激素受体通过泛素蛋白酶体系统降解，但去泛素化酶是否参与其降解未见报道。USP14是19S蛋白酶体具有去泛素化酶活性的一个亚基，我们在前期研究中发现下调USP14的表达可以抑制前列腺癌细胞生长，这种作用与其去泛素化酶活性相关，并下调AR的蛋白表达，但不影响AR的mRNA水平。由此，我们首次提出：去泛素化酶USP14可能通过干预AR的蛋白降解调控前列腺癌生长。本研究拟以前列腺癌为研究对象，通过不同的手段，从不同水平探究USP14调控前列腺癌生长的作用及机制，为前列腺癌的防治提供新的干预靶标。

研究表明，雄激素受体（Androgen Receptor, AR）与前列腺癌的发生发展密切相关，是前列腺癌治疗的主要靶点。我们发现蛋白酶体相关去泛素化酶USP14通过去泛素化和稳定AR调节前列腺癌增殖；并进一步阐明了蛋白酶体相关去泛素化酶USP14通过去泛素化和稳定AR调节AR阳性乳腺癌生长；同时发现去泛素化酶USP14可能是一个心肌肥大的正调控因子。发现蛋白酶体相关去泛素化酶USP14和UCHL5抑制剂b-AP15和金诺芬可以引起AR依赖和不依赖前列腺癌细胞凋亡，并且其调控AR泛素化降解可能是其抗肿瘤作用的一个主要原因；并发现蛋白酶体相关去泛素化酶USP14和UCHL5抑制剂PtPT通过抑制蛋白酶体功能抑制卵巢癌生长。另一方面，根据前期研究结果, 发现并论证了去泛素化酶USP14和UCHL5抑制剂金诺芬协同双硫仑抗肿瘤的作用及机制。发现漆树酸可以增强硼替佐米抗肿瘤作用。综上所述，我们的研究首次发现蛋白酶体相关去泛素化酶USP14是一个调控AR泛素化降解的重要去泛素化酶，为今后前列腺癌和乳腺癌的治疗提供了一个新的靶点，并为其药物研发奠定了理论基础。