去泛素化酶USP10调控慢性粒细胞白血病细胞生长的分子机制研究

BCR-ABL has already been proved the main cause and treatment target of CML. Though BCR-ABL is degraded by the ubiquitin-proteasome system, the participated deubiquitinases are still unknown. SKP2 is the recognized substrate of the SCF complex (E3 ligase) and can regulate cell proliferation as the oncogene. SKP2 is regulated by BCR-ABL in CML. USP10 is the deubiquitinated enzyme. We found that knockdown of USP10 inhibited the proliferation of imatinib-sensitive/resistant CML cells, which was associated with its deubiquitinase activity, increased ubquitinated BCR-ABL and SKP2, USP10 interacted with SKP2, and decreased the expression of BCR-ABL and SKP2. As the important role of BCR-ABL and SKP2 in CML, we first proposed that deubiquitinase USP10 may regulate the growth of CML by interfering with the degradation of BCR-ABL and SKP2. This study will explore different methods to investigate the effect and mechanism of USP10 in CML, which can provide the new target for CML prevention and treatment.

研究表明，BCR-ABL是CML发生发展的原因，是CML治疗的主要靶点。BCR-ABL可通过泛素蛋白酶体系统降解，但参与其降解的去泛素化酶未见报道。SKP2是E3连接酶SCF复合物的底物识别亚基，作为癌基因调控细胞增殖，在CML，SKP2受BCR-ABL调控。USP10是具有去泛素化酶活性的蛋白，我们在前期研究发现下调USP10的表达可抑制伊马替尼敏感和耐药CML细胞生长，这种作用与其去泛素化酶活性相关，引起泛素化BCR-ABL和SKP2增多，USP10与SKP2存在相互作用，并下调BCR-ABL和SKP2的蛋白水平。鉴于BCR-ABL和SKP2在CML的重要作用，我们首次提出：去泛素化酶USP10可能通过干预BCR-ABL和SKP2的蛋白降解调控CML生长。本研究拟以CML为研究对象，通过不同手段，从不同水平探究USP10调控CML生长的作用及机制，为CML防治提供新的干预靶标。

研究表明，BCR-ABL是CML发生发展的原因，是CML治疗的主要靶点。SKP2是E3连接酶SCF复合物的底物识别亚基，作为癌基因调控细胞增殖，在CML，SKP2受BCR-ABL调控，SKP2/Bcr-Abl通路是治疗CML的一个有效的靶点。我们发现去泛素化酶USP10可以通过调节SKP2的泛素化降解影响BCR-ABL的K63位泛素化水平及其磷酸化调控CML的生长。我们通过对天然产物的筛选，发现植物雌激素香豆素（Diosmetin）可以显著下调SKP2的表达、Bcr-Abl磷酸化水平，并适度下调Bcr-Abl水平，香豆素在CML细胞和异种移植瘤模型中均显示出良好的抗肿瘤活性。同时，我们发现USP10可以通过调控CD36的泛素化降解影响泡沫细胞形成。综上所述，我们的以上研究揭示了USP10/SKP2/BCR-ABL可能是治疗CML和克服伊马替尼耐药的有效治疗靶点，同时发现了一种基于SKP2/Bcr-Abl信号通路治疗CML的天然化合物。