去泛素化酶 USP14 在心脏重构中的作用及机制研究

Cardiac remodeling after myocardial infarction (MI) is the leading cause of heart failure with awful mortality and morbidity. Both autophagy-lysosome pathway (ALP) and ubiquitin-proteasome system (UPS) are major protein degradation methods in eukaryotes playing vital roles during cardiac remodeling. Recently we observed an increase of autophagic flux after MI and exacerbated cardiac remodeling due to impaired autophagic flux. Latest studies revealed USP14 mediating autophagy in the neuron and tumor, however whether the regulation by USP14 exists in cardiomyocytes remains unknown. Our preliminary data showed USP14 participating in cardiac remodeling, here we come up with the hypothesis that USP14 regulates cardiac remodeling via mediating autophagy in cardiomyocytes. With our established cardiomyocyte-restrictive USP14 knockout mice, the regulation of autophagy by USP14 will be investigated in vivo and in vitro. This study will verify the role and mechanism of USP14 in post-MI cardiac remodeling, in hope to provide theoretical foundation and potential therapeutic targets for the treatment of heart failure.

心肌梗死继发心脏重构是临床心力衰竭最常见的原因，具有极高发病率和死亡率。自噬-溶酶体通路（ALP）和泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞内最主要的蛋白降解通路，与心脏重构存在密切联系。我们前期观测到心脏重构过程中增加的自噬潮（autophagic flux)，且自噬潮受损可加剧心脏不良重构。去泛素化酶USP14是UPS中重要的负性调节蛋白，最近研究表明USP14对自噬具有调控作用，但USP14对心肌细胞的调节作用及其机制尚未明确。本课题前期实验发现USP14参与心室重构进程，结合USP14可调节自噬，我们设想USP14通过调节心肌细胞的自噬从而调控心梗后心脏重构。本研究将利用已成功构建的心肌细胞特异性USP14敲除小鼠，通过动物模型和细胞实验，研究USP14对心肌细胞自噬的调控，明确USP14在心梗后心脏重构中的作用及其机制。本课题将为防治心力衰竭提供重要理论依据及治疗新策略。

心肌梗死继发心脏重构是临床心力衰竭最常见的原因，具有极高发病率和死亡率。本项目拟明确去泛素化酶USP14在心梗后心脏重构中的作用及其机制。本研究通过一系列的实验证实USP14对心肌梗死后心脏重构以及心力衰竭的影响相对有限。此外我们研究了心肌USP14对心脏的其它作用及机制，发现USP14在小鼠主动脉缩窄（transverse aortic constriction，TAC）诱导的心肌肥大中，负性调控蛋白酶体的活性和组装，敲减USP14可以导致泛素结合物堆积和蛋白质紊乱，影响心脏的预后。.此外拓展了心血管相关领域的研究内容，包括：（1）发现HO-1通路在免疫细胞调节和动脉粥样硬化中的重要调节作用，调节HO-1信号是对抗动脉粥样硬化的潜在治疗策略；（2）发表题为“Review novel insights into the diagnostic and prognostic function of copeptin in daily clinical practice”的综述1篇，总结了copeptin（肽素）作为一种新的疾病预测、诊断和预后生物标志物的最新研究进展，还总结了copeptin作为血清生物标志物的重要性。