长链非编码RNA通过JAK2调控环境因素诱导胃上皮细胞恶性转化的作用机制

Environment-gene interaction drives gastric carcinogenesis. Long-time exposure of N-nitroso compound (NOC) and infection of Helicobacter pylori (Hp) are two main environmental risk factor in gastric tumorigenesis, but the molecular mechanism is needed to be further investigated. The evidences have shown that long non-coding RNA (lncRNA) plays key role in some diseases including gastric cancer, but its function in NOC and Hp induced gastric malignant transformation is still not clear. We have constructed malignant transformation of GES-1 cell model induced by N-methyl-N-nitrosourea (MNU). Then lncRNA array and RNA pulldown methods were used, we found LncRNA-Lnc-GT could bind tyrosine kinase JAK2, which modulates MNU-induced cellular damage and Hp-mediated inflammation. Based on these, we will use cellular, gastric organoid, animal models and cohort study with molecular and cellular biological skills and epidemiology methods to identify the mechanisms of Lnc-GT-JAK2 signaling in regulating MNU and Hp induced gastric malignant transformation. These efforts may facilitate elucidation of biological mechanisms and to provide new strategies for early screening and intervention for gastric cancer.

环境-基因交互作用驱动胃癌发生。长期暴露N-亚硝基化合物（NOC）和感染幽门螺杆菌（Hp）被认为是诱发胃癌发生最主要的两大环境危害因素，但其作用机制仍不明确。长链非编码RNA（lncRNA）在多种疾病包括胃癌发生中发挥重要作用，但其在NOC和Hp诱导胃上皮细胞恶性转化过程中的作用机制研究报道甚少。课题组已建立了N-甲基亚硝基脲（MNU）诱导胃GES-1细胞恶性转化模型，并通过lncRNA芯片筛选结合RNA沉淀技术发现lncRNA-Lnc-GT通过结合激酶JAK2调节MNU诱导的细胞损伤和Hp介导的炎症反应。在此基础上，本项目拟通过细胞，类组织和动物模型结合人群研究，利用分子细胞生物学相关技术和分子流行病学相关方法进一步探讨Lnc-GT-JAK2信号通路在MNU和Hp单独和联合暴露诱导胃上皮细胞恶性转化的作用机制，为环境致癌物诱导胃癌发生的早期监测和有效干预提供理论依据。

环境-基因交互作用驱动胃癌发生。长链非编码RNA（lncRNA）在多种疾病包括胃癌发生中发挥重要作用，但是其在胃上皮细胞恶性转化过程中的作用机制研究报道甚少。本项目通过细胞，类组织和动物模型结合人群研究，利用分子细胞生物学相关技术和分子流行病学相关方法进一步探讨LncRNA LNC-GT通过和JAK2/APAF1/p65/FASTK等蛋白相互作用，在胃癌炎癌转化过程中发挥重要作用，而且LNC-GT可以作为判断胃癌预后和耐药的独立指标，是一个较好的生物标志物。本课题具体研究发现包括：（1）明确LNC-GT通过NF-κB信号通路调控 Hp介导 GC细胞炎症反应；（2）发现LNC-GT通过调节JAK2激酶活性以及影响FASTK蛋白的功能促进GC细胞的生长和转移；（3）发现LNC-GT通过结合 APAF1阻断凋亡小体组装促进胃癌细胞的生长和多药耐药；（4）明确METTL3通过增加HDGF的m6A修饰促进胃癌生长和转移。这些研究将为认识胃癌恶性转化的作用机制提供新的线索，并为胃癌的早期监测和有效干预提供理论依据。依托于本课题，发表标记此课题号的SCI论文11篇，其中通讯作者10篇，第一作者1篇，另外还有3篇正在审稿中。在此课题研究基础上后续获得国家自然科学基金面上项目1项。