Blimp-1调控Treg在儿童再生障碍性贫血免疫发病机制中的作用研究

Aplastic anemia(AA) is a bone marrow failure syndrome mainly due to the abnormal T cell immune. Regulatory T cells (Treg) is a T cell subgroup maintaining immune homeostasis. Our previous studies have confirmed that the frequency of Treg was lower and the function of Treg was impaired in both peripheral blood and bone marrow in children with AA. As an important upstream transcription factor of Treg, Blimp-1 regulates and maintains the function of Treg through the IL-2 negative feedback loop and IL-10. And thus, we hypothesized that the abnormal regulation of Blimp-1 on Treg might be a new pathogenesis of AA in children. So we want to establish an AA mice model with Blimp-1 gene knockout and collect the peripheral blood and bone marrow from children with AA, detecting the frequency and function of Treg and the expression level (mRNA and protein) of Blimp-1, IL-2, IL-10 on Treg, to analyze the correlation of Blimp1, Treg, IL-2, IL-10 and AA. In addition, we give IL-2 or IL-2 antagonist to induce or block the Blimp1, detecting the changes of the expression level(mRNA and protein) of IL-2, IL-10 and the frequency and function of Treg to clarify the mechanism of Blimp-1 regulating Treg and its role in the pathogenesis of AA, which will make great importance in improving the clinical efficacy for AA in children.

再生障碍性贫血（AA)是一种T细胞免疫稳态异常引起造血干细胞损伤的骨髓衰竭性疾病。Treg是一组维持机体免疫平衡的T细胞亚群，前期研究已发现儿童AA发病与Treg减少和功能缺陷相关。Blimp-1作为调控Treg的重要上游转录因子，通过IL-2负反馈环路及IL-10调控Treg功能，据此提出“Blimp-1通过IL-2及IL-10调控Treg介导AA 发病机制”的假设。拟在Blimp-1基因敲除AA小鼠模型和临床AA患儿样本中，检测Treg数量和功能以及Treg上Blimp-1、IL-2和IL-10 mRNA及蛋白表达水平，分析Blimp-1、Treg以及IL-2、IL-10与AA发病的相关性；观察IL-2干预Blimp-1表达前后IL-2、IL-10 mRNA及蛋白水平以及Treg的变化，以明确Blimp-1调控Treg的作用机制及在AA发病中的作用，对提高儿童AA疗效具有重要意义。

再生障碍性贫血（AA）是一种由多病因引起的骨髓衰竭性疾病，在儿童和青少年中多见，治疗手段主要包括免疫抑制治疗（IST）和造血干细胞移植。AA的发病机制尚未明确，近年来，多数学者认为免疫调节紊乱是其主要发病机制。调节性T细胞（Treg）是介导免疫耐受和维持免疫稳态的重要细胞群，因此，Treg缺陷导致的T细胞亚群失衡和免疫紊乱可能与儿童AA的发病有关。相比正常儿童，AA患儿外周血和骨髓中Treg比例显著降低，抑制性细胞因子TGF-β水平降低而致炎细胞因子IFN-γ和IL-17水平增高。另外，AA儿童的Treg对效应T细胞的体外抑制能力显著下降。因此，AA患儿的Treg细胞数量和功能均受到明显损害。B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP-1）是调控Treg分化和功能的重要转录因子，由此推测AA中Treg缺陷受BLIMP-1调控影响。与对照组相比，AA小鼠脾脏中Treg数量明显减少，Treg中Blimp1编码基因Prdm1表达显著下降。其中，Treg中Prdm1表达与小鼠造血容量改变及Treg的数量均成正相关。因此，我们认为AA发病与Treg中Blimp-1的表达降低有关，并且Blimo-1的缺陷可能通过介导Treg分化受损从而引发AA的发生和发展。本课题研究Treg细胞对AA发病的重要免疫调节作用，并探索AA中Blimp-1对Treg的调控作用，对进一步阐明AA发病机制具有重要意义，并为AA的疾病监测和预后判断提供新的依据。