XLRP新致病基因的定位与克隆

Retinitis pigmentosa (RP) is a highly heterogeneous genetic disease characterized by night blindness and visual field constriction leading to severe visual impairment. X-linked retinitis pigmentosa (XLRP) is the most severe type of RP. To date, 2 causative genes and 6 loci of XLRP have been identified but little is known about the genetic causes of XLRP in China. We have collected 20 families with XLRP families as well as 22 families without clear genetic traits, and mutations of RPGR and RP2 have been identified in 4 families with XLRP and 2 families without clear genetic traits.In this study, we plan to identify causative genes of XLRP in the rest families by next-generation sequencing and genome linkage analysis. Our study will expand the knowledge of RP genes and supply implications for genetic counseling.

视网膜色素变性是常见的遗传性致盲眼病，具有高度遗传异质性，其中X连锁遗传视网膜色素变性(XLRP)发病早、症状最为严重。迄今已发现6个XLRP相关位点，并已确定两个致病基因，更多的基因有待定位克隆。我们收集了20个XLRP家系和22个家系遗传方式不明确（ 可能为XLRP或常染色体隐性遗传RP）家系，前期研究发现4个XLRP家系由RPGR突变所致、2个遗传方式不明确的家系由RP2突变所致。在此基础上，我们拟通过X染色体基因组连锁定位分析和核酸序列分析，以及全外显子组测序技术，定位克隆XLRP新基因。结果不仅有助于揭示XLRP病因与分子机制，同时为开展常见致盲眼遗传病出生缺陷的监测奠定基础。

视网膜色素变性是常见的遗传性致盲眼病，具有高度遗传异质性，其中X连锁遗传视网膜色素变性(XLRP)发病早、症状最为严重。迄今已发现6个XLRP相关位点，并已确定两个致病基因，更多的基因有待定位克隆。在基金的资助下，本研究对XLRP家系的先证者进行全外显子组测序，同时结合连锁定位区域筛选出了一些可能的致病变异位点，并对这些位点进行验证，未找到明确的XLRP发病高风险位点，因此对后续研究进行了调整：通过对157例视网膜色素变性（RP）先证者进行全外显子组测序分析，我们发现了一批视网膜色素变性家系携带X染色体性连锁基因的半合突变，其中8个为新突变，扩展了中国人群视网膜色素变性在已知X染色体连锁致病基因上的突变频谱和频率；在6个最初诊断为视网膜色素变性的家系中发现有非典型无脉络膜症致病基因CHM的致病突变，这些患者的表型与先前报道在高加索人群中无脉络膜症的患者表型并不相同，该研究揭示不同致病基因导致重叠的表型和非典型的表性差异给临床诊断提供了帮助；在两个视网膜色素变性家系发现X染色体CACNA1F基因突变，该基因之前报道突变导致先天性静止性夜盲和锥杆细胞营养不良，本研究首次在视网膜色素变性患者中发现该基因突变，该研究提示同一基因不同的致病突变导致不同严重程度的表型。另外，我们还在11个初诊均诊断为LCA或早发重型锥细胞营养不良（CORD）先证者中发现13个ALM S1无效突变，提示ALMS1基因应作为早发严重视网膜变性的候选基因，眼部表型异常可能是综合征的早期表现。通过本研究，为该病基因诊断及防治提供了依据。相关的4篇研究论文正在整理投稿中。