新的ODP致病基因的定位与克隆

Optic disc pit (ODP) is a rare ocular monogenic disorder, leading to serious visual impairment even blindness for that is frequently associated with macular lesions such as schisis-related macular detachment, macular edema or changes in macular pigment. Here, we ascertained a autosomal dominant inherited family with ODP phenotype mapped to a novel locus within a 27.35 Mb region of chromosome 14q11.2-q22.1 after a initial genome-wide screening and linkage analysis. Based on these important findings, in this project, we propose to identify and clone the novel gene by the exome sequencing, detection of large deletions / insertions and copy number variations of possible candidate genes on the linkaged interval. Furthermore, the temporal and spatial expression profile in tissue and cell types and of the novel gene will be evaluated. Cloning and identification of a new gene responsible for ODP would be valuable for the understanding of the molecular and genetic mechanism of ODP.

视盘小凹（ODP）是一种罕见的单基因遗传病，小凹可与黄斑部视网膜下腔相通，形成局限性的视网膜浆液性脱离，黄斑区水肿及色素紊乱，导致视力严重下降，甚致盲。ODP的发生可能与视盘原始细胞的异常分化所致胚裂不完全闭合相关，但发病机制目前尚不清楚。我们前期收集了一个常显遗传ODP家系，通过全基因组连锁分析发现了一个新的遗传位点，位于14号染色体q11.2-q22.1区域内约27.35cM范围。本课题拟在上述系统研究的基础上，采用外显子测序、连锁区域内候选基因大片段缺失/插入和拷贝数异常检测等方法来定位克隆新的ODP基因，并初步分析该基因的时空表达谱。通过研究ODP人类疾病模型，鉴定影响视神经发育的重要功能基因，定位克隆新的致病基因，对揭示ODP的分子遗传学机制提供重要线索和价值。

视盘小凹是一种罕见的先天性视盘发育异常，临床上小凹可与黄斑部视网膜下腔相通，形成局限性的视网膜浆液性脱离，黄斑区水肿及色素紊乱，导致视力严重下降，甚致盲。但其发病机制目前尚不清楚，通过研究ODP人类疾病模型，鉴定影响中胚层发育的重要功能基因，有可能为揭示ODP的分子基础提供重要线索。本研究收集了一个常染色体显性遗传ODP家系（DYCL家系）。通过全基因组测序数据分析，在候选SNV验证中发现错义突变DPCD c.264C>T在家系中与疾病表型共分离。将连锁分析原始数据重分析，发现除chr14q11.2-q22.1外，位于10号染色体的q23.31-q26.13区段LOD大于2，也可能与疾病连锁，DPCD基因正位于此区域内，因此，错义突变DPCD c.264C>T为该ODP家系的可能致病突变。该基因首次与ODP表型相关联，极大的丰富了视盘发育异常类疾病的遗传谱，通过进一步的功能实验揭示ODP的分子基础，能够为临床诊疗提供新的思路。