梅毒感染耐受性机制研究

Syphilis is a chronic sexually transmitted disease cuased by Treponema Pallidum infection, involving multiple systems and organs. With high incidence of syphilis in China, it is one of the sexually transmitted diseases that need to be prevented urgently nowadays and harm to physical-mental health. The epidemiological studies by our group found that sexual partners of syphilis showed significant differences of suffering from syphilis when exposure to the pathogens. The genome wide association study of syphilis (including 1477 cases and 535 controls, after contact with syphilis but unaffected individuals) identified several susceptibility region associated with the resistance of syphilis. Both of these evidences implicated that the host genetic predisposition may have important role in the pathogenesis of syphilis. Base on the previous research, we aim to use the Sequenom and TaqMan genotyping platforms to replicate the susceptibility loci with suggestive significance in independent 7000 cases and 2000 controls. For the susceptibility loci, we will perform the fine mapping analysis by sequencing platform and combine the functional research to explore the resistance genes of syphilis. This study will the first to reveal the genetic factors of syphilis in the world and provide theoretical basis for investigating genetic targets, vaccine research, new drug development and personalized medicine of syphilis.

梅毒是由苍白螺旋体引起的一种慢性性传播疾病，可累及全身多系统多脏器。我国梅毒发病率高，患者众多，严重危害患者身心健康，是当前我国亟需重点防治的性传播疾病之一。课题组前期流行病学研究发现接触梅毒的个体罹患疾病的机率具有明显差异，进一步全基因组关联研究（1477例梅毒和535例对照：接触梅毒后未患病的个体），发现多个潜在易感区域与梅毒传染耐受性相关，提示宿主遗传因素在梅毒发病过程中起着重要作用。本课题拟基于前期研究基础筛选提示意义的位点，利用Sequenom和TaqMan平台在7000例病例和2000例对照独立样本中进行验证，鉴定出与梅毒传染耐受性的易感位点，借助测序平台对易感区域的进行精细研究，结合功能学研究，搜寻梅毒传染耐受性的易感基因。本研究有望在国际上首次揭示遗传因素在梅毒发病中的机制作用，进而为寻找遗传靶标、疫苗研发及个体化医疗提供理论依据。

梅毒是一种由梅毒螺旋体感染引起的慢性性传播疾病，可累及全身多系统多脏器。我国梅毒发病率高，患者众多，逐渐成为全球重大的公共健康问题，严重危害患者身心健康，是当前亟需重点防治的性传播疾病之一。从分子遗传学进行深入研究，深入探讨梅毒的遗传学研究，对于发现易感人群、早期预防、有效治疗、疫苗研发等均具有重大意义。回顾性研究显示，在与梅毒患者存在无保护的性行为后，约三分之一的性伴侣仍然保持血清阴性的，提示宿主某些因素可能影响对于梅毒螺旋体的敏感性。本课题组前期利用Illumina公司生产的含有 900,015 个 SNP的 Human Omni ZhongHua-8分型芯片对梅毒病例和正常对照（1499例梅毒病例和1031例正常对照）进行梅毒全基因组关联分析研究（genome-wide association study, GWAS），通过对全基因组的基因分型数据进行质控和统计分析，挑选出 44 个候选SNPs（P < 1.0 ×10E-4）进行独立验证。使用Sequenom MassArray system （Sequenom iPLEX assay, San Diego, CA, USA）在6,254 个独立的样本（3,086 例梅毒病例和 3,168 例对照）中进行验证的基因分型实验，对两阶段的实验数据进行综合分析。经过质量控制，5,740个样本（2,869 例梅毒病例，2,871 例对照）和 43 个 SNPs 用于验证阶段的后续分析。将 43 个点的初筛阶段和验证阶段的数据合并进行荟萃分析（Meta 分析），通过对结果的分析发现位于 3p13 上的SNP点rs74858962（Pmeta = 8.13×10E-10，OR = 1.30）与梅毒显著相关。随后，我们对中国汉族人HLA基因与梅毒的关系进行深入研究，提取1499例梅毒和1031正常对照分型数据的数据，利用SNP2HLA软件对 HLA区域进行基因型填补（Imputation）。Imputation后，得到整个区域内SNPs、氨基酸多态性位点、HLA等位基因，经过质控，进行关联分析和逐步回归分析，发现17个有意义的疾病相关氨基酸残基、1个HLA等位基因变异和19个SNPs与梅毒相关。