抗坏血酸对眩晕中谷氨酸介导的兴奋毒性的保护作用机制研究

Vertigo is the second most harmful otology diseases following deafness. More than 50% of the elderly vertigo is due to vertebral basal artery blood supply insufficiency. Ascorbic acid (vitamin C), as a water-soluble antioxidant and small-molecular active substance, plays an important nerve protective effect in cerebral ischemia injury, however, its specific functions in the mechanisms of vertigo remain obscure. In collaboration with the Chinese Academy of Sciences Institute of chemistry, we take the lead to achieve an in vivo on-line electrochemical detection of the ascorbic acid in micro-region of cochlear in the world, and the study found significantly higher level of ascorbic acid in the vestibular central cortex on the acute vertigo animal model, the specific mechanism is unknown. Based on the previous work, this project aims at in depth researching ascorbic acid and glutamic interactions in the central vestibular nervous system as well as the role of ascorbic acid in the pathogenesis of vertigo, the selection of the glutamate transporter inhibition in ascorbic acid and glutamate heterogeneous exchange mechanism by using in vivo and on-line electrochemical analytical method and local micro-irrigation flow technology in vertebral basilar artery insufficiency vertigo animal model under the waking state. This project is of great importance for elucidating the pathogenesis of vertigo, improving the clinical curative effect of the antioxidant and providing new drug targets in the treatment of vertigo.

眩晕是继耳聋之后第二个危害最大的耳科疾病，50%以上老年眩晕系椎基底动脉供血不足所致。抗坏血酸作为一种水溶性维生素类小分子活性物质在脑缺血损伤中发挥重要的神经保护作用，但是在眩晕发病机制中的作用尚不清楚，其临床疗效差异很大。我们与中科院化学所合作在国际上率先实现了内耳微区抗坏血酸的活体在线电化学检测，并研究发现动物急性眩晕过程中前庭中枢皮层内抗坏血酸水平显著性增高，具体机制不详。本项目拟在上述研究的基础上，建立椎基底动脉供血不足性眩晕动物模型，利用活体电化学分析方法和微灌流技术在动物清醒状态下实时动态研究眩晕过程中前庭中枢神经系统内抗坏血酸的变化规律以及抗坏血酸与谷氨酸的相互作用，并遴选出参与抗坏血酸和谷氨酸异相交换机制的谷氨酸转运体抑制剂，该项目对阐明眩晕发病的分子机制和提高抗氧化剂的临床疗效具有重要的生物学意义和理论价值，并为眩晕治疗提供新的药物作用靶点，开辟新的治疗思路。

随着我们步入老龄化社会进程的加快,眩晕严重影响患者的生活质量,是继耳聋之后第二个危大的耳科疾病。50%以上老年眩晕系椎基底动脉供血不足所致。缺血损伤是眩晕发病机制中共通的病理基础，缺血损伤势必伴有氧化应激损伤，抗坏血酸作为一种水溶性维生素类小分子活性物质在脑缺血损伤中发挥重要的神经保护作用。本项目建立椎基底动脉供血不足性眩晕动物模型、半规管阻塞外周性眩晕动物模型以及梅尼埃病膜迷路积水动物模型，利用活体电化学分析方法和微灌流技术在动物清醒状态下实时动态研究眩晕过程中前庭中枢神经系统内抗坏血酸的变化规律以及抗坏血酸与谷氨酸的相互作用。证实急性眩晕过程中前庭神经内侧核谷氨酸水平的显著升高参与了眩晕发病过程，谷氨酸在突触间隙蓄积所引起的兴奋性神经毒性是眩晕发生的重要因素。谷氨酸-抗坏血酸异向交换存在于豚鼠前庭内侧核区。该交换机制所维持的稳态被破坏是引起急性眩晕的原因。该异向交换可以作为临床诊治眩晕潜在的药物作用靶点。谷氨酸-抗坏血酸异向交换存在于豚鼠前庭内侧核区。该交换机制所维持的稳态被破坏是引起急性眩晕的可能的原因。该异向交换可以作为临床诊治眩晕潜在的药物作用靶点。核转录因子Nrf2是氧化应激重要的调节因子，Nrf2的过度表达能从基因转录水平调节抗氧化剂的产生，使细胞免受过氧化氢，一氧化氮，谷氨酸盐引起的氧化损伤。我们在膜迷路积水动物模型和Nrf2基因敲除动物模型上验证Nrf2在内耳膜迷路有表达，上调Nrf2的表达，膜迷路积水减轻， Nrf2基因敲除动物模型膜迷路积水加重，证明Nrf2在梅尼埃病膜迷路积水发病机制中发挥重要的调节作用，证明Nrf2对抗化应激损伤在眩晕发病机制中起到重要的调节作用。Nrf2诱导物有可能成为有潜力的基因靶向治疗药物。研究Nrf2在眩晕疾病发生发展过程的作用机制有重要意义和广阔前景。该项目对阐明眩晕发病的分子机制和提高抗氧化剂的临床疗效具有重要的生物学意义和理论价值，并为眩晕治疗提供新的药物作用靶点，开辟新的治疗思路。