成纤维细胞生长因子21对动脉粥样硬化血管内皮功能的保护及机制研究

动脉粥样硬化（AS）是常见重要的心血管疾病，血管内皮功能障碍与其发生发展密切相关，如何保护血管内皮功能，减缓AS发生发展是重要的临床基础问题。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是新近发现的内源性代谢调节物质，可减少胰岛细胞凋亡及调节糖脂代谢，对心血管系统具有保护作用，但在血管内皮的分泌情况及作用机制尚不明确。我们前期预实验结果发现血管内皮细胞存在FGF21基因与蛋白表达，表明FGF21是血管内皮自分泌代谢调节物质，可能作为内源性保护因子防止早期内皮损伤。本课题组拟通过给予重组FGF21、FGF21激动剂、RNA干扰技术及PI3K、AKT抑制剂，观察FGF21对保护血管内皮损伤信号通路影响、PI3K/AKT/eNOS及NF-κB信号传导系统调节与血管内皮损伤程度变化；观察急性冠状动脉综合征患者血浆FGF21水平与冠状动脉病变程度及预后的关系，探讨FGF21对血管内皮功能的保护作用及机制。

本课题主要研究FGF21对血管内皮的保护作用，并观察其抗动脉粥样硬化的作用及其机制，同时探讨FGF21是否可以作为急性冠脉综合征患者的分子标记物并预测再灌注治疗的临床预后。我们研究发现1.心脏微血管内皮细胞表达和分泌FGF21，可以通过自分泌的方式拮抗ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡，提示FGF21是内源性的内皮细胞保护因子。2.整体动物研究中也发现，高脂喂养的apoE-/-动脉粥样硬化模型小鼠血浆FGF21浓度增高，FGF21蛋白受体FGFR1在动脉粥样硬化组织中表达增高，提示FGF21/FGFR1轴在动脉粥样硬化发生过程中被上调。外源性给予FGF21可显著降低高脂喂养的apoE-/-小鼠血浆胆固醇和甘油三酯水平，并显著降低小鼠主动脉动脉粥样硬化病变的面积。FGF21抗动脉粥样硬化的作用还可能与FGF21减少内质网应激介导的细胞凋亡，全身炎症因子分泌的降低有关系。上述结果提示FGF21可通过多个动脉粥样硬化发生发展的关键步骤，发挥其抗动脉粥样硬化的作用。3.临床观察发现，急性冠脉综合征患者术前FGF21浓度较对照组低，术后72小时明显升高。将急性冠脉综合征组按是否成功开通罪犯血管分为未处理组和再通组，分析发现未处理组较再通组术后72小时的FGF21浓度低。随访3个月，未发现FGF21浓度变化对ACS患者3个月的预后有明显相关性。在急性前壁ST段抬高型心肌梗死进行PCI治疗的患者中，我们发现PCI治疗后罪犯血管血流再通组、罪犯血管无复流组、罪犯血管和非罪犯血管均发生无复流组中，血浆FGF21的浓度存在显著差异，其中罪犯血管和非罪犯血管均发生无复流组中，FGF21浓度最低。FGF21浓度和非罪犯血管校正的TIMI帧数（cTFC）具有显著的相关性。上述结果提示，FGF21在一定程度上反应了心肌缺血的严重程度。有限的样本量尚不能说明，FGF21可预测ACS患者再灌注治疗的临床预后。