中枢神经系统脱髓鞘/髓鞘再生病理机制与Treg/Th17平衡关联性研究

Multiple sclerosis(MS) is a chronic demylination inflammatory disorder of the centralnervous system(CNS), which occurs in youth and middle-aged persons with high disability and involves autoimmune responses to myelin antigens. There is no doubt that Treg cells play a crucial role in maintaining immune homeostasis, and are likely to regulate autoimmune inflammation during MS and experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE). Transcription factor RAR/ROR plays an impotant role on Treg/Th17immune homeostasis. We hope to suppress the differentiation of Th17 and promote the differentiation of Treg In immunopathlogy, we hope to promote remylination. My Study in EAE, an animal model for MS, adopts transgenic CXCR4 and Treg cells obtained using MACS isolation derived from 2D2 mouse's spleen, expanded in vitro in the presence of anti- CD3/CD28, then stimulated by myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) antigen. Delivery of Treg cells with RAR and ROR ligands seperately and jointly regulate the immune homeostasis of Treg/Th17. We hope to further clarify the mechanism of immunology ad remylination in EAE. Immunological properties have been elusive as special organ. This study will be a precursor as Immunological properties and immunomodulation in CNS.

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是最常见中青年为主致残率高的神经免疫性疾病之一，以缓解/复发的病程为特点，其可作为研究中枢神经系统免疫特性的疾病体。EAE是常用的基础机制研究模型。由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。MS中中枢神经系统髓鞘脱失和髓鞘再生病理机制与免疫机制的相关性尚不清楚。中枢神经系统少突胶质细胞的损害导致髓鞘脱失以及少突胶质细胞前体细胞（OPCs）分化的髓鞘再生与免疫机制密不可分，甚至我们假设可能存在共同的机制。本项目结合转录因子RAR/ROR机制调控手段以及基因缺陷技术改变Treg/Th17分化平衡，探究中枢神经系统髓鞘脱失/髓鞘再生病理机制，可作为推动中枢神经系统疾病髓鞘再生机制和免疫特性的先导研究。

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是最常见中青年为主致残率高的神经免疫性疾病之一，以缓解/复发的病程为特点，其可作为研究中枢神经系统免疫特性的疾病体，是由T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病。Treg细胞是MS治疗中具有前景的活性药物，同时具有免疫调控和直接的神经保护作用。但如何调控改变Treg/Th17平衡以及在中枢神经系统区域免疫与小胶质细胞间交互作用，少突胶质细胞的损害导致髓鞘脱失以及少突胶质细胞前体细胞（OPCs）分化的髓鞘再生与免疫机制密不可分。本项目在体外实验采用转录因子RAR/ROR 机制相关配体的调控手段观察对MOG35-55 特异性T 细胞受体（T cells receptor TCR）转基因小鼠（2D2 小鼠）和RARα、RORγ基因敲除鼠脾细胞体外诱导向Treg 和Th17 定向扩增的变化。体内实验采用经鼻途径iTreg 观察对EAE 动物模型干预的中枢神经系统脱髓鞘/髓鞘再生病理变化。通过研究观察各种干预中各种细胞因子表达和免疫细胞的变化及在诱导树突状细胞（DCs）免疫耐受的影响。本研究观察证实atRA能通过免疫调节作用促进EAE模型相应炎症区域髓鞘的再生与修复。研究证实转录因子RAR/ROR 机制的调控改变Treg/Th17平衡对实验性自身免疫性脑脊髓炎免疫机制和神经髓鞘修复机制的关联性。但同时在实验过程中也发现转录因子RAR/ROR 机制的调控只是改变Treg/Th17平衡对EAE免疫机制和神经髓鞘修复机制的中间环节。依托于本项目的基金支持扩展证实芳香烃受体（AhR） 途径是中枢神经系统区域免疫中的关键调控路径，参与免疫炎症以及髓鞘再生，为进一步研究的深化和调控研究指明了方向。研究中还发现GFP荧光存在无法实现活体示踪显像的确定，开发可以水溶性特异结合组氨酸的萘酰亚胺荧光探针，完成了从化学物质研发构建，及在分子、细胞和活体上的荧光显像检测。本研究为Treg细胞免疫调节治疗提供了强有力的理论支撑，进行了EAE动物模型干预综合治疗的初步探讨，可作为推动Treg细胞治疗在区域特性免疫调控和髓鞘再生的先导研究。