ADAM-10在中枢神经系统脱髓鞘/再髓鞘化中的作用机制研究

ADAM-10 is a very important molecule in the development of central nervous system (CNS), and knockout of ADAM-10 will lead to disnormal of development in CNS. In this subject, we for the first time combine ADAM-10 with demyelination and remyelination of CNS. We will build the model of Oligodendrocyte precursor cells (OPCs)-specific knocked-out mice as well as culturing OPCs in vitro. By way of overexpression of ADAM-10 lentivirus, the resulting proliferation, migration, differetion and remyelination of OPCs will be observed. Furthermore, by using agonist/antagonist of Notch pathway to regulate ADAM-10-Notch signaling, the resulting proliferation, migration, differetion and remyelination of OPCs will be observed. Taken together, we are seeking to clarify the mechanism of ADAM-10 on demyelination and remyelination of CNS, in order to find out a new way to treat the demyelination disease of CNS.

ADAM-10在神经系统发育中具有重要的作用，敲除该基因后出现神经系统发育异常和神经系统相关的症状。本课题首次将ADAM-10与中枢神经系统脱髓鞘和再髓鞘化过程联系起来。在体外培养ADAM-10缺失OPCs细胞、野生型OPCs和OPCs细胞特异性剔除ADAM-10小鼠的脱髓鞘动物模型中，通过慢病毒导入ADAM-10基因，观察由此对OPCs增殖、迁移、分化及髓鞘化的影响，并进一步通过激活剂和抑制剂干预Notch信号通路，了解ADAM-10-Notch信号通路对OPCs的增殖、迁移、分化及髓鞘化的影响。通过本研究，深入揭示ADAM-10在中枢神经系统脱髓鞘和再髓鞘化中的作用机制，以求为中枢神经系统脱髓鞘疾病的药物和基因治疗探索新途径。

ADAM-10在神经系统发育中具有重要的作用,敲除该基因后出现神经系统发育异常和神经系统相关的症状。本课题首次将ADAM-10与中枢神经系统脱髓鞘和再髓鞘化过程联系起来。在体外培养ADAM-10缺失OPCs细胞、野生型OPCs和OPCs细胞特异性剔除ADAM-10小鼠的脱髓鞘动物模型中,通过慢病毒导入ADAM-10基因,观察由此对OPCs增殖、迁移、分化及髓鞘化的影响,并进一步通过激活剂和抑制剂干预Notch信号通路,了解ADAM-10-Notch信号通路对OPCs的增殖、迁移、分化及髓鞘化的影响。我们发现：(1)ADAM-10敲除小鼠行为学出现抑郁样表现；(2)ADAM-10敲除小鼠髓鞘形成受到抑制，主要髓鞘蛋白MBP和PLP表达下降；(3)ADAM-10敲除小鼠OPC细胞增殖、迁移和分化能力明显下降；(4)ADAM-10敲除小鼠notch1蛋白的胞内段明显减少，补救实验可以弥补ADAM-10敲除对OPC细胞增殖、迁移、分化和髓鞘化过程的影响。通过本研究,深入揭示了ADAM-10在中枢神经系统脱髓鞘和再髓鞘化中的作用机制,未来可为中枢神经系统脱髓鞘疾病的药物和基因治疗探索新途径。