高浓度谷氨酸使腺苷A2A受体从PKA途径抑炎向PKC途径促炎转换的机制研究

腺苷A2AR在中枢神经系统损伤中促炎与抑炎的双向作用制约了其调节剂在临床的应用。我们前期研究发现高浓度谷氨酸条件下A2AR活化后从激活PKA抑炎转向激活PKC促炎，但其机制尚待阐明。根据Co-IP结果提示高浓度谷氨酸条件下mGluR2与A2AR可能存在相互作用并结合对A2AR活化后信号通路的分析，我们提出如下假设：高浓度谷氨酸可能促使A2AR与mGluR2异源二聚体的形成，从而使A2AR后从活化Gs依赖的PKA途径抑炎转为Gi/o依赖的PKC途径促炎。因此，本研究拟采用共转染、Co-IP等细胞实验证实A2AR与mGluR2异源二聚体的形成，借助小胶质细胞炎性模型明确其具体信号转导过程，并在小鼠颅脑创伤模型中加以验证；旨在深入揭示谷氨酸调控A2AR的具体机制，为争论已久的A2AR促炎与抑炎的双向作用作出合理解释，进而为在临床上实施通过调控A2AR来治疗中枢神经系统损伤的策略提供理论依据。

按计划全面完成项目研究任务。本项目旨在阐明申请者前期研究所发现的“高浓度谷氨酸条件下A2AR活化后从激活PKA抑炎转向激活PKC促炎”这一现象的机制进行探索。我们的假设是：高浓度谷氨酸可能促使A2AR与mGluR2异源二聚体的形成，从而使A2AR从活化Gs依赖的PKA途径抑炎转为Gi/o依赖的PKC途径促炎。而通过三年的研究，我们证实：介导A2AR活化后发生从抑炎向促炎效应转换的并非是A2AR与mGluR2的相互作用，而是A2AR与mGluR5的相互作用。高浓度谷氨酸促进A2AR-mGluR5异源复合物的形成，并促使其活化后从Gs-PKA途径转为Gq-PKC途径。这一研究发现深入揭示了谷氨酸调控A2AR的具体机制，为争论已久的A2AR促炎与抑炎的双向作用作出了合理解释，进而为在临床上实施通过调控A2AR来治疗中枢神经系统损伤的策略提供理论依据。.以相关研究结果发表论文4篇，其中SCI论文2篇，中文核心期刊1篇，SCI综述1篇；参加国际学术交流2次，国内学术交流1次。目前，尚有核心研究结果相关的一篇SCI论文正在撰写投稿过程中。