E-cadherin调控卵巢癌细胞anoikis-resistance的分子机制及干预

基本信息
批准号:81172487
项目类别:面上项目
资助金额:60.00
负责人:刘联
学科分类:
依托单位:山东大学
批准年份:2011
结题年份:2015
起止时间:2012-01-01 - 2015-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:张之勇,李际盛,董玲玲,孙建芝,付卫江
关键词:
anoikis转移Ecadherinresistance卵巢癌
结项摘要

晚期卵巢癌预后很差,主要原因是腹腔局部播散转移;其中癌细胞脱落后在腹水中形成多细胞球体(MCS)而抵抗失巢凋亡(anoikis-resistance)是核心环节,其机制与粘附分子介导的生长信号通路有关。我们发现E-cadherin独特地高表达于卵巢癌,并通过介导细胞粘附激活多条癌症蛋白信号通路(如PI3K/Akt,MEK/ERK)促进细胞恶性生长;故推测其在卵巢癌细胞的anoikis-resistance中发挥关键作用。本课题拟构建体外三维悬浮培养MCS模型,对E-cadherin在卵巢癌细胞脱落、生存、转移过程中的动态表达水平及其介导癌细胞anoikis-resistance的作用、机制及其调控进行研究,以阐明卵巢癌转移过程中的关键分子;在此基础上构建裸鼠卵巢癌腹水模型,靶向E-cadherin等关键分子进行体内干预,以抑制卵巢癌的转移播散。有望为攻克卵巢癌提供高效低毒的靶向治疗新手段。

项目摘要

晚期卵巢癌预后很差,主要原因是腹腔局部播散转移;其中癌细胞脱落后在腹水中形成多细胞球体(MCS)而抵抗失巢凋亡(anoikis-resistance)是核心环节,其机制与粘附分子介导的生长信号通路有关。我们在既往研究中发现E-cadherin独特地高表达于卵巢癌,并通过介导细胞粘附激活多条癌症蛋白信号通路(如PI3K/Akt,MEK/ERK)促进细胞恶性生长;故推测其在卵巢癌细胞MCS的anoikis-resistance过程中发挥关键作用。. 本研究首先构建了体外三维悬浮培养MCS模型并对其生物学特征进行了研讨,证实E-cadherin在MCS形成和维持的过程中发挥关键作用。继而发现MCS处于增殖静止状态,细胞周期阻滞在G1/S期;而且MCS对化疗药物DDP的作用表现出明显的耐药性。另外,悬浮细胞在迁移、侵润等功能方面显著强于贴壁细胞。基因芯片对悬浮细胞和贴壁细胞基因表达谱的检测,发现细胞周期阻滞相关基因在悬浮细胞的表达显著高于贴壁细胞,揭示了上述细胞周期阻滞的可能机制。第二,我们对MCS逃避失巢凋亡的机制及其抑制进行了研究,发现与贴壁生长的卵巢癌细胞相比,MCS显著高表达Bcl-2蛋白,导致凋亡蛋白家族的终端Caspase 3, Caspase 8和Caspase 9均表达下调。应用BCL-2蛋白酶抑制剂或siRNA对其作用进行抑制后,MCS细胞对化疗药物的耐受性受到抑制,凋亡蛋白Caspase 3, Caspase 8和Caspase 9的表达上升。这些发现揭示了卵巢癌转移过程中的关键分子和潜在干预靶点,为构建裸鼠卵巢癌腹水模型,靶向E-cadherin,Bcl-2等关键分子进行体内干预,从而发现高效低毒治疗卵巢癌的靶向治疗新手段奠定了坚实的基础。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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