RUNX1 调控上皮性卵巢癌细胞凋亡的分子机制研究

Ovarian cancer is the most lethal gynecologic malignancy and the high mortality is mainly due to the chemoresistance of ovarian cancer cells, arising from less sensitivity and enhanced anti-apoptotic ability of cancer cells to drug treatment. RUNX1 is a master regulator of hematopoiesis, which dysregulation has been implicated in the development of hematopoietic neoplasms. Recent studies also highlight the importance of RUNX1 in solid tumors both as a tumor promoter and a suppressor. Given its central role in cancer development, RUNX1 is an excellent candidate for targeted therapy. Our primary results indicated that RUNX1 is related to cell apoptosis of ovarian cancer. The goal of this project is to investigate the downstream coding gene and noncoding RNA using ovarian cancer cells, xenograft tumor and ovarian cancer samples to explore the molecular mechanism of RUNX1 regulating apoptosis. This study will play a key role for the translational medicine of ovarian cancer.

卵巢癌死亡率位于妇科恶性肿瘤首位，其中很重要的原因是患者在化疗后对药物的敏感性降低、肿瘤细胞抗凋亡能力增强而导致化疗耐药。RUNX1不仅是造血功能的主调控基因，该基因表达失调导致白血病等造血系统癌症的发生，而且在实体瘤包括卵巢癌中的表达也失调，因而在癌症的发生发展中具有重要作用，是很好的癌症治疗候选靶标。我们前期实验表明，RUNX1与卵巢癌的细胞凋亡相关，但其作用分子机制还不清楚。本项目希望通过在卵巢癌细胞、裸鼠皮下成瘤模型以及卵巢癌临床样本三个层面上研究RUNX1及其调控的下游基因和小RNA，以阐明RUNX1调控卵巢癌细胞凋亡的分子机制，为卵巢癌转化医学打下基础。

卵巢癌死亡率位于妇科恶性肿瘤首位，其中很重要的原因是患者在化疗后对药物的敏感性降低、肿瘤细胞抗凋亡能力增强而导致化疗耐药。RUNX1不仅是造血功能的主调控基因，该基因表达失调导致白血病等造血系统癌症的发生，而且在实体瘤包括卵巢癌中的表达也失调，因而在癌症的发生发展中具有重要作用，是很好的癌症治疗候选靶标。我们的实验结果表明，RUNX1高表达降低了卵巢癌患者的总生存期，并且RUNX1抑制了一线顺铂化疗药物诱导的卵巢癌的细胞凋亡。通过在卵巢癌细胞中检测RUNX1、miRNA对抗凋亡蛋白XIAP和BCL2的表达水平的调控、RUNX1对miRNA的调控以及在卵巢癌临床组织样本上分析这些调控关系，我们发现RUNX1负调控了多个miRNA，包括miR-17~92簇、miR-142-5p、miR-137-5p等miRNAs，这些miRNAs也调控了XIAP和BCL2。最后我们在两个卵巢癌细胞系中的检测发现RUNX1的抑制剂能够与顺铂协同作用，促进卵巢癌细胞死亡。因此，我们阐明了RUNX1经由多个miRNAs调控了XIAP和BCL2的表达水平从而影响卵巢癌细胞凋亡的分子机制，发现RUNX1是卵巢癌治疗的新靶标，为卵巢癌转化医学打下坚实基础。