慢性应激促进动脉粥样硬化病变形成的新机制:胰高血糖素样肽-1(GLP-1) /GLP-1R轴作用及其机制

Exposure to psychosocial stress is a risk factor for cardiovascular diseases. Although accumulating evidence indicates that chronic psychosocial stress contributes to the atherosclerosis-based cardiovascular disease, the related molecular mechanisms are largely unknown. Inflammation and Endothelial dysfunction is the first step to atherosclerosis initiation, and we have reported that chronic stress resulted in inflammation and an imbalance between plasma dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and a decrease in the levels of peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPAR-γ)/its co-activator 1α (PGC-1α) and promoted vascular senescence. It is known that GLP-1 and PPAR-γ/ PGC-1α axis exert vascular protective effects. However, it is unclear whether GLP-1/ PPAR-γ-PGC-1α axis can produce a benefit in mice under chronic stress. Thus, here we will use GLP-1R agonist, PPAR-γ agonist, ad-GLP-1R and siGLP-1R in vivo and in vitro experiments to explore chronic stress accelerate atherosclerosis initiation and progression via the reduction of GLP-1/PPAR-γ-PGC-1α signaling pathway activation in ApoE-deficient mice fed a high fat diet. Our findings provide that GLP-1/PPAR-γ-PGC-1α axis may be a useful molecular target to prevent psychosocial stress atherosclerosis-based cardiovascular disease.

慢性应激已成为心血管疾病重要危险因子之一，有报道慢性应激促进动脉粥样硬化（AS）而导致心血管疾病，但具体机制尚不明确。炎症与内皮细胞功能障碍是AS发生始动环节，我们前期研究发现慢性应激促进炎症反应，同时血浆中二肽基肽酶4/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）失衡和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）及共激活因子1（PGC-1α）表达下降。大量研究已证实PPAR-γ/PGC-1α具有抗AS作用，但目前GLP-1/PPAR-γ/PGC-1α在慢性应激性AS中的作用尚无报道。据此，我们提出假说：慢性应激通过抑制GLP-1-PPAR-γ/PGC-1α轴，促进内皮细胞受损；激活造血干细胞，促进斑块巨噬细胞浸润，促进AS形成。本课题拟从分子、细胞、组织及动物水平等多层次揭示GLP-1在慢性应激促进AS形成的机制。从GLP-1/PPAR-γ新视点探讨慢性应激性AS机制，为应激相关疾病防治提供新思路。

暴露于心理社会压力是心血管疾病重要危险因素。.一、慢性应激与GLP-1/DPP4活性.1、 慢性应激通过引起GLP-1/DPP-4失衡，诱导BM-HSC激活；通过GLP-1/GLP-1R轴介导Adrβ3/CXCL12信号通路，促进全身性炎症反应，为慢性应激促内分泌/心血管病的研究和开发新治疗法提供科学理论根据。.（已发表在JAHA）.2、利拉鲁肽激活GLP-1/DPP-4轴，促进自噬并抑制细胞凋亡，抑制损伤性动脉新生内膜的形成和增厚，从而抑制慢性应激致术后再狭窄的发生。.（学会已发表）.二、慢性应激与动脉粥样硬化.1、慢性应激引起GLP-1/DPP-4失衡，通过GLP-1-PPAR-α轴，增加胶原蛋白生成，增加弹力蛋白降解，加重巨噬细胞和白细胞浸润，增加MCP-1等炎症细胞因子的生成，促进慢性应激诱导的动脉粥样硬化的形成，加剧斑块不稳定性。GLP-1将成为治疗与压力相关的心血管疾病新靶点。.（已发表在IJC）.2、慢性应激激活CatK活性，促进细胞凋亡，抑制自噬，加速骨质疏松，并促进动脉粥样硬化的发展，为骨质疏松合并动脉粥样硬化的临床治疗和药物研发提供新靶点。.（学会已发表）.3、五味子丙素激活GLP-1，降低LDL-C、TC、TG，通过Akt/PI3K途径，促进自噬抑制凋亡，改善炎症反应，从而减缓慢性应激所诱导的动脉粥样硬化进展，为当前社会激烈竞争压力下高脂化饮食习惯人群的食疗提供研究线索和依据，具有良好临床应用前景。.（学会已发表）.三、慢性应激与心血管疾病.1、慢性应激激活CatK-NLRP3 炎症小体轴，促进促炎环境的产生，加速血管内膜增生。但在雌性小鼠中得到明显抑制。因此，靶向CatK可以针对治疗女性，特别是围绝经期的女性慢性应激诱导的血管内膜增生方面具有潜力，对男性患者制定防治策略亦打开了新的思路。.（学会已发表）.2、EGCG有效减少NLRP3炎症体的形成，通过PI3K-mTOR通路，促进自噬抑制凋亡，从而减轻慢性应激诱导的术后再狭窄。为茶饮习惯对慢性应激致病的防治方法提供理论依据。.（学会已发表）.四、相关心血管疾病. PLF-1在损伤相关血管重塑和新内膜增生过程中作为细胞凋亡和增殖之间沟通因子第一次得到详细阐明的研究。PLF-1的凋亡驱动表达可以成为治疗基于凋亡所致的过度增殖性疾病的新靶点。.（已发表在JAHA并标注）.