免疫相关GTP酶Irgm1介导巨噬细胞自噬对斑块稳定性影响及相关机制的研究

Vulnerable plaque rupture induces acute coronary syndrome (ACS), which is the leading cause of morbidity and mortality in cardiovascular diseases. The development of vulnerable plaque is widely investigated, however, the mechanism is still unclear. Macrophage is one of the important innate immune cells that play a pivotal role in the stability of plaque. Our previous work showed the correlation between plaque stability and IRGM, and Irgm1 could regulate autophagy and apoptosis of macrophages. This study showed that the GTP enzyme Irgm1 inhibited macrophage autophagy by enhancing PI3K/AKT signaling pathway, which triggered the inflammatory responses and promoted the formation of unstable plaques. Optical coherence tomography (OCT), molecular, immunological,cellular, and pathological methods were utilized to confirm the role of Irgm1 in the regulation of macrophage autophagy in vivo and in vitro. The clinical OCT was used to dynamically observe the relationship between plaque stability and Irgm1 in patients, and explore the molecular mechanisms involved in the vulnerability of unstable plaque and the therapeutic targets. Our work will not only enrich the pathogenesis theory of ACS, but also provide a scientific guideline for the clinical treatment of ACS and a new insightinto the prevention and therapy.

不稳定斑块破裂引起急性冠脉综合征（ACS）是心血管疾病致死致残的主要原因，其发生及破裂机制亟待阐明。课题组前期工作证实斑块的稳定性与IRGM显著相关，Irgm1可调控巨噬细胞的自噬、凋亡及炎症亚型的转化。本课题提出GTP酶Irgm1通过增强PI3K-AKT信号通路抑制巨噬细胞自噬，进而启动炎症，促进不稳定斑块的形成。申请人利用光学相干断层成像技术（OCT）、分子生物学、免疫学、动物学、细胞学及病理学等多种技术手段，在体内、外全面论证Irgm1通过PI3K-AKT信号通路对巨噬细胞自噬的调控，并利用OCT动态观察Irgm1对斑块稳定性的影响，明确其参与不稳定斑块易损性的分子机制及治疗靶点，填补国内外研究中针对Irgm1介导巨噬细胞自噬在不稳定斑块发生及破裂这一领域的空白。从临床、细胞及分子信号转导水平揭示Irgm1参与不稳定斑块发生及破裂的机制，为临床ACS防治策略提供新的思路。

急性冠状动脉综合征是导致全球居民死亡的首要原因。绝大多数患者是死于不稳定冠状动脉粥样斑块的破裂引起的血栓形成。研究发现，斑块破裂引起的心血管事件的临床表现和预后主要取决于斑块类型。斑块类型主要分稳定斑块和不稳定斑块（又称易损斑块）。尽管研究者对不稳定斑块的形成机制做了大量的工作。但是目前不稳定斑块的提前诊断、提前预防及有针对性治疗仍未得到根本解决。因此，临床及时诊断不稳定斑块寻找影响不稳定斑块的形成机制和调控靶点仍然是心血管研究领域的重点。巨噬细胞作为斑块中的主要免疫细胞，其自噬和凋亡过程在斑块的形成与稳定过程中发挥关键作用。在本项目中，我们发现在早期动脉粥样硬化（AS）疾病模型中IRGM/Irgm1能有效促进巨噬细胞自噬流发生，而在晚期AS模型中无论IRGM/Irgm1的表达量如何，自噬流功能发生障碍。这提示我们在早期AS疾病模型中IRGM/Irgm1通过促进巨噬细胞自噬对斑块稳定性起保护作用，但是在晚期AS疾病中IRGM/Irgm1不是通过促进巨噬细胞自噬发挥作用。根据我们的前期工作基础和查阅大量文献，在本项目中我们利用临床实验、动物学和细胞学实验三方面，明确了在晚期动脉粥样硬化疾病模型中IRGM/Irgm1通过促进巨噬细胞凋亡调控斑块稳定性，并进一步利用分子生物学实验验证了IRGM/Irgm1是通过促进巨噬细胞活性氧产生激活MAPK信号通路导致细胞凋亡这一分子机制。该课题的研究丰富了不稳定斑块形成及发展机制，为临床不稳定斑块的早期干预和有效治疗提供了理论依据。这个课题结论的明确和证实填补了国内外研究中针对IRGM/Irgm1影响不稳定斑块发生及破裂这一领域的空白。该项目的完成具有临床转化价值，这将极大地减少患者造影及心血管有创性检测，为ACS的发生机制及患者不稳定斑块的早期诊断提供新的思路。