免疫相关GTP酶-1介导的自噬调节在多发性硬化发病机制中的作用

Multiple Sclerosis（MS）is an autoimmune disease of the central nervous system (CNS), which is pathologically characterized by autoimmune-mediated inflammatory demyelination and axon-neuronal degeneration.The mechanisms of the disease remains largely unclear.Recent studies have demonstrated a critical role of autophagy as a modulator for inflammatory and autoimmune diseases.Hoever, the details for such regualtion are not well characterized, and its correlation with MS has not been studied. Recently,immune-related GTPase 1(Irgm1) has emerged as a novel regulator for autophagy essential for autophagical response of CD4+ T cells and control of intracellular infections.Our previous studies have suggested that Irgm1 promotes autoimmunity and inflammation in the CNS and is involved in regulating neuronal autophagy in response to ischemic stroke.Further study indicated that Irgm1 is also involved in neuronal autophagy in the EAE model of MS. Based on these findings, the current project will be designed to further investigate the role of Irgm1-mediated autophagic regulation in mechanims of both MS and the mouse model of the disease-EAE. The studies will address the crucial molecular pathways underlying its regulation in the survival of autoreactive T cells,inflammation and neurodegeneration, and unravel a novel pathogenesis for MS.

多发性硬化（MS）是一种中枢神经自身免疫性疾病，病理特征为自身免疫诱导的炎症性脱髓鞘和轴索-神经元变性，但其发病机制至今未明。近来发现，自噬是炎症和自身免疫的一种重要调控机制，对维持T细胞库稳态和正常功能及促进炎症反应非常重要，但其具体调控机制不明，该机制是否参与MS发病亦未见报道。有研究发现，免疫相关性GTP酶-1（Irgm1）是一种新型自噬调节分子，可调节CD4+T细胞的自噬反应，在控制胞内菌感染中起关键作用。我们的前期研究发现，Irgm1可促进MS的自身免疫反应和中枢炎症，且参与调节缺血性卒中诱发的脑皮层神经元自噬反应。进一步研究提示，Irgm1也可调节MS模型EAE中的神经元自噬。本课题将在此基础上，利用MS病例和EAE模型进一步阐明Irgm1介导的自噬调节在自身反应性T细胞生存、炎症反应和神经元变性等方面的关键作用及其分子途径，结果将揭示一种全新的MS发病机制。

多发性硬化（MS）是一种中枢神经自身免疫性疾病。近来发现，自噬是炎症和自身免疫的一种重要调控机制，但其是否参与MS的发病尚不明确。我们前期研究发现，免疫相关性GTP酶-1（ Irgm1）可促进 MS 的自身免疫反应和中枢炎症，且参与调节缺血性卒中诱发的脑皮层神经元自噬反应。在本课题中，我们通过临床MS病例、小鼠动物MS模型（EAE）、淋巴细胞和黑色素瘤细胞模型，详细研究了人IRGM基因和小鼠同源基因—Irgm1在MS中的作用及其调节自噬和凋亡的上、下游分子机制，同时对MS及其相关亚型进行全外显子测序研究，以探讨IRGM及其他自噬相关基因遗传变异与MS遗传易感性的关系。研究结果证实，IRGM/Irgm1可通过促进淋巴细胞自噬而促进中枢神经系统的免疫炎症反应，这一过程可能是通过其下游分子HUWE1和Bif-1介导的。更重要的是，IRGM/Irgm1可通过调节Bif-1-BAX的结合而实现对细胞自噬和凋亡的双重调节。同时，测序研究发现，IRGM基因的变异本身与MS的发病风险无关，但靶向IRGM的小RNA—miR-30b-5p则可特异性地抑制IRGM诱导的自噬，从而影响MS的发病及其临床特征。这些研究结果证实，IRGM/Irgm1 是调节免疫细胞自噬的一条新途径，IRGM/Irgm1 介导的自噬在MS的发病机制中发挥关键作用。上述发现对于揭示MS的发病和淋巴细胞自噬调节机制具有重要的理论意义，并可能为开发MS的新型诊断标记物和新型治疗方法奠定基础。