GTP酶-Irgm1介导巨噬细胞亚型M1/M2转化在动脉粥样硬化发病机制中的作用

尽管人们在动脉粥样硬化（AS）的发生机制中做了大量的工作，但就其机制尚未完全清楚。巨噬细胞作为主要的免疫炎性细胞其型别改变对斑块的形成与稳定性起着非常重要的调节作用。我们在前期工作中首次证实并提出GTP酶-Irgm1对巨噬细胞M1/M2亚型转化中具有调控作用并对AS斑块形成具有影响。这一新想法的证实与提出在国内外尚未见报道。本次立题以ApoE-/-与Irgm1-/-基因敲除小鼠、Irgm1转基因小鼠为研究对象，结合临床AS标本，采用分子、免疫、细胞及病理学技术为手段，进一步深入探讨Irgm1对巨噬细胞M1/M2转型的影响；证实Irgm1参与AS发生发展过程；阐明Irgm1对巨噬细胞M1/M2转型与AS相关机理。新设想的提出，不仅丰富了AS发病机制新的理论内容，而且为临床治疗AS提供科学依据，对AS防治策略提供新的途径。

巨噬细胞极化为两个不同的表型在动脉粥样硬化（AS）发展过程中扮演了不同的角色。免疫相关GTP酶-Irgm1在巨噬细胞亚型转化中具有调控作用并对AS斑块形成具有一定的影响。我们发现Irgm1在动脉粥样硬化斑块的形成和发展主要极化巨噬细胞为M1亚型。本实验分别选择动脉粥样硬化患者血管（3例），正常血管（3例）及Irgm1+/+或Irgm1-/+模型小鼠(背景ApoE-/-C57BL/6小鼠)用来研究IRGM/Irgm1与巨噬细胞 M1和M2亚型的极化和发展的关系。结果表明，IRGM/Irgm1在动脉粥样硬化病人和小鼠模型中高度表达。减少表达Irgm1可以有效的降低巨噬细胞M1亚型的表达并推迟动脉粥样硬化斑块的形成。实验还观察到Irgm1影响转录因子的表达。M1亚型巨噬细胞能影响IRF5、IRF8和CD36的表达。体外实验也证实,减少Irgm1诱导M1巨噬细胞的数量减少,然而对M2巨噬细胞表型影响不大。这些研究发现在动脉粥样硬化斑块的形成和发展过程中Irgm1/IRGM参与了巨噬细胞M1亚型的极化。该结论不仅丰富了AS发病机制的理论内容，而且为临床治疗AS提供科学依据，对AS防治策略提供新的途径。同时在本项目的支持下，我们发表了标注基金的SCI文章1篇，待发表文章3篇。培养博士生2名，硕士生1名。