CCL2/CCR2信号途径在肝脏炎症纤维化和肝癌发生中的功能和机制研究

Liver inflammation and fibrosis in the tumor microenvironment provide the “living soil” for the tumorigenesis and progression in hepatocellular carcinoma (HCC). CCL2/CCR2 axis, as the vital signaling, contributes great effects in chronic inflammation, liver fibrosis, tumor growth and metastasis, immune suppression and immune evasion. A hepatic stellate cell (HSC) has been considered as the major contributor of liver fibrosis by producing inflammatory mediators and substrates required for fibrogenesis. CCL2/CCR2 signaling mediated the cross-talk among tumor cells, macrophages, HSCs in the tumor microenvironment, and plays vital important role for fibrosis and tumorigenesis in the liver. . For our current proposal, we will focus on the dynamic progression from chronic hepatitis, liver cirrhosis to HCC using clinical samples and DEN-induced mouse HCC (WT,CCl2-/- and CCR2-/-). We will evaluate the functional role of CCL2/CCR2 axis in the process of liver fibrosis and tumorigenesis and find out the exact mechanism of network regulation; determine the involvement of CCL2/CCR2 in the crosstalk among HCC, TAMs and HSC; evaluate the feasibility of CCL2/CCR2 as the intervention target to block the liver fibrosis and liver tumorigenesis. This study not only deepens the understanding of the molecular mechanisms of malignant transformation of chronic hepatitis, but also indicates CCL2/CCR2 could be a putative target for HCC prevention and treatment.

肝脏炎症和纤维化是肝细胞性肝癌（HCC）发生发展的土壤，CCL2/CCR2参与了炎症和纤维化发生，并可能是调节HCC发生的网络微环境的关键信号分子。肝星状细胞（HSC）和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肝脏纤维化发生、炎症诱导、免疫调节方面发挥重要作用，而CCL2/CCR2介导了HSC、TAMs和HCC之间的交互作用。本研究将：1、利用CCL2-/-、CCR2-/-等动物诱导的HCC模型和临床样本研究HCC诱导过程中CCL2/CCR2信号调节网络基因表达的变化及其对HCC产生的影响；2、体外利用HSC, TAMs和 HCC细胞共培养模型，研究CCL2/CCR2信号对其相互作用的调节；3、利用CCL2中和性抗体/CCR2拮抗剂等阻断CCL2/CCR2信号，评估其作为肝脏炎性纤维化和肝癌发生的干预靶标的可行性。该研究深化了对慢性肝炎恶性转化的分子机制的认识，同时为肝癌的预防和治疗提供新的靶标。

肝脏炎症和纤维化是肝细胞性肝癌（HCC）发生发展的土壤，CCL2/CCR2参与了炎症和纤维化发生，并可能是调节HCC发生的网络微环境的关键信号分子。肝星状细胞（HSC）和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在肝脏纤维化发生、炎症诱导、免疫调节方面发挥重要作用，而CCL2/CCR2介导了HSC、TAMs和HCC之间的交互作用。. 本研究通过体内和体外研究深入探讨HCC发生发展过程中CCL2/CCR2信号调节网络的复杂变化及其对HCC产生的影响，研究CCL2/CCR2介导的HSC，TAMs及HCC的交互作用，阐明CCL2/CCR2信号网络在HCC发生的肿瘤微环境中的结构定位与功能。此外，从疾病预防和干预角度出发，进一步探究利用天然植物药物（CCR2拮抗剂、苦参注射液）、情绪干预（丰富环境）等策略预防肝纤维化发生发展及恶性转化的重要分子机制和干预策略研究发现：.1）肝癌组织中癌细胞高表达CCL2，并与病人不良预后直接相关，靶向CCL2/CCR2能有效激活抗肿瘤免疫反应，切断肿瘤细胞与TAMs 的交互作用，重塑肿瘤微环境，激活CD8+ T 细胞从而抑制肝癌的生长和术后复发；.2）正向情绪干预（丰富环境）通过肾上腺素/去甲肾上腺素/β-ARs-CCL2介导的神经-内分泌-免疫轴线调控CCL2/CCR2信号通路激活抗肿瘤免疫，抑制肝癌的发生和发展，增敏PD-L1抗体免疫治疗效果；.3）天然植物活性成分（苦参提取物、β-lapachone）通过调控肝星状细胞和先天免疫细胞，抑制CCL2分泌发挥抗肝纤维化和抗肿瘤功效。. 系列研究深化了CCL2/CCR2信号在慢性肝炎恶性转化的分子机制的认识，同时为肝癌的预防和治疗提供新的靶标，研究成果以第一作者发表在Nature Communications、GUT、Cell Discovery、 EBiomedicine、Euro J Med Chem等国际知名杂志。