聚集tau蛋白的神经元外泌体miR92a在神经炎症中的作用和机制

Accumulation of pathological tau protein is one of the early pathological hallmarks of Alzheimer’s disease (AD), but the mechanism of tau causing neuroinflammation is not clear. Recently, it has been found that the miR92a level increased significantly in the exudates of tau-aggregated neurons, while tau-overexpressing mice shows significant microglial activation and inflammatory phenotypes. We speculate tau aggregation in neurons may induce inflammation, neural degeneration and synaptic damage by increasing miR92a release and microglia activation. Behavioral tests, electrophysiology study, immunostaining and ELISA assays will be applied to investigate effects of the neurogenic exosomes on microglia and inflammatory activation，synaptic function and cognitive abilities. Further, the role of exosomal miR92a in tau-induced inflammation will be investigated by administrating exosomes and miR92a inhibitors in tau model mice. The results of this project will reveal the molecular mechanism of the inflammatory response induced by tau lesions and provide a new molecular target for the treatment of tau related diseases.

细胞内tau蛋白聚积是阿尔茨海默病的脑病理特征，但tau引起神经炎症的机制尚不清楚。申请者最近发现，聚集tau蛋白的神经元的外泌体中miR92a水平异常升高，而过表达tau蛋白的小鼠出现显著的小胶质细胞活化和神经炎症反应。申请者推测，神经元中tau蛋白聚积可能通过升高外泌体miR92a的释放而激活小胶质细胞，引起神经元炎性反应、退行性变和突触损伤，导致学习记忆障碍。本项目拟通过纯化聚集积tau蛋白神经元的外泌体并定位注射小鼠海马，联合运用行为学、电生理、免疫组化染色、ELISA等方法，探讨外泌体对小胶质细胞、炎症因子、小鼠学习记忆能力和突触功能的影响；通过在tau模型鼠中分别给予外泌体和miR92a抑制剂，确定外泌体miR92a在tau蛋白引起的神经炎症及相关病理和行为损伤中的关键作用。该项目研究结果将揭示tau病变诱发炎症反应的分子机制，并为tau相关疾病治疗提供新分子靶标。

神经炎症是阿尔茨海默症（AD）重要的病理学特征，在AD病人脑内发现显著的炎症反应和固有免疫系统的激活。神经元tau蛋白病变能诱发胶质细胞激活和神经炎症反应，但其机制并不清楚。本项目从神经元到小胶质细胞的跨细胞调控角度进行研究，发现tau病变神经分泌的外泌体作为Mir92a的载体，作用于小胶质细胞。联合生物信息学预测与转录组分析我们认为PIAS1可能是重要的受调控蛋白。实验证实外泌体Mir92a靶定小胶质细胞中的PIAS1，并抑制其蛋白表达，导致其正常功能下降，进而负性调控NF-KB的能力下降，导致NF-KB激活并导致系列的炎症因子、趋化因子表达与分泌增加，诱发了神经系统炎症。本项目相关结果解释了tau病变神经元-小胶质活化的分子机制，并为阿尔茨海默症（AD）中的神经炎症反应提供潜在的治疗靶点。