用病人特异性的诱导多功能干细胞（IPSC）研究2型脊髓小脑共济失调病（SCA2）的发病机制并进行药物筛选

脊髓小脑共济失调(SCAs)由基因上编码谷氨酸的位点异常扩增引起，是累及神经系统的主要遗传疾病之一；SCA2是其中的一个亚型。目前在该研究领域中最主要的瓶颈是无法对受损伤的病人的神经细胞进行直接的动态研究。诱导多功能干细胞（IPSC）技术的出现使得突破这一瓶颈成为可能。IPSC是通过在体细胞中转入一定的转录因子而获得的多功能干细胞；它们与胚胎干细胞的基本生物学特性非常相似。本课题将充分利用首都医科大学宣武医院丰富的病人资源，从国内较大的一个SCA2家系的成员的皮肤细胞诱导出IPSC，在体外分化为神经细胞并研究ATXN2基因突变对疾病的发生和发展的作用。还将从突变蛋白的异常聚集，细胞的转录调控，和钙稳性等方面研究SCA2发病的细胞生物学机制。最后将针对不同的分子机制进行药物筛选，以期得到能够影响疾病进程的药物。该课题的开展将对了解SCA2的发病机制，发现新的药物作用靶点具有重要意义。

脊髓小脑共济失调(SCAs)由基因上编码谷氨酸的位点异常扩增引起，是累及神经系统的主要遗传疾病之一；SCA2是其中的一个亚型。目前在该研究领域中最主要的瓶颈是无法对受损伤的病人的神经细胞进行直接的动态研究。诱导多功能干细胞（IPSC）技术的出现使得突破这一瓶颈成为可能。IPSC是通过在体细胞中转入一定的转录因子而获得的多功能干细胞；它们与胚胎干细胞的基本生物学特性非常相似。本课题充分利用了首都医科大学宣武医院丰富的病人资源，从国内较大的一个SCA2家系的成员的皮肤细胞诱导出IPSC，完成了iPSC的鉴定工作，并在体外将其分化为神经细胞并比较了突变型和正常对照神经细胞对氧化应激的反应。我们发现，诱导出的iPSC表达胚胎干细胞标志基因，核型正确，Oct4和Nanog的启动子去甲基化，在裸鼠中可以形成畸胎瘤，通过拟胚体阶段可以分化成神经前体细胞和神经元。但是突变型神经元和正常对照的神经元对氧化应激的反应并不存在显著差异。在未来的工作中，我们将尝试将iPSC分化成浦肯野细胞并比较突变型和对照型之间的差异。