中枢5 羟色胺与抑郁和恐惧记忆

Central serotonergic (5-HT) neurons are located in the raphe nuclei of the brain stem in mammals. It is involved in regulating many physiological functions, and dysfunction of this system leads to many psychiatric disorders, such as the well known theory that deficiency of monoamines leads to depression. But accumulated evidence from clinical studies and animals does not support this monoamine theory. .One aim of this project is to examine whether or not lowered 5-HT level in the brain and reduced excitability of central 5-HT neurons are sufficient in the development of depression. In addition, our previous study has shown that mice lacking central 5-HT neurons show enhanced and persistent contextual fear memory suggesting that central 5-HT system may play a key role in the development of posttraumatic stress disorders (PTSD). However, the mechanisms underlying the enhanced fear memory is still unclear. In this study, time- controlled gene knockout, drug-induced silencing neuron and photogenetic tools are used to selectively reduce expression of 5-HT and excitability of 5-HT neurons in adult mice and examine the role of central 5-HT in the development of depression and fear memory. The data obtained in this project is valuable for discovering new antidepressants and effectively treating PTSD in clinics.

哺乳动物中枢神经系统内的5 羟色胺（5-HT）神经元位于脑干中缝核内，它调控多种重要的基本生理活动。功能紊乱可导致多种精神类疾病，如人们熟知的抑郁症的单胺类递质假说，但很多临床证据和动物实验的结果并不支持这一假说。本课题将对5-HT 含量降低和5-HT 神经元功能下调是否为抑郁样行为发生的直接原因展开研究。此外，我们前期的研究发现，脑内缺乏5-HT 神经元的小鼠，背景相关的恐惧记忆增强且不能消退，提示5-HT 可能参与人类创伤后应激障碍（PTSD）的发生，但详细的机制仍待阐明。本课题拟采用时间可控的条件性基因敲除技术、药物诱导的神经元“沉默”技术和光遗传学技术，避开发育阶段在成年时期降低5-HT 的表达和5-HT 神经元的放电活性，从而阐明5-HT 系统在抑郁和恐惧记忆中的作用。研究结果对新抗抑郁药物的研发方向和PTSD 的有效治疗提供帮助。

整体目标是建立中枢5-HT表达下调和5-HT能神经元活性下调的小鼠模型，阐明5-HT能神经元及其环路在抑郁样行为、成瘾记忆形成和消退中的作用。发表论文7篇，获得国家专利1项。.1..制备了多种降低5-HT小鼠的新型小鼠模型，发现这些小鼠并没有出现抑郁样行为与。作为阳性对照，其焦虑样行为是下降的。因此，我们的结论是小鼠5-HT下降并不能导致小鼠出现抑郁样行为改变 (Front Behav Neurosci, 2014)。上述结果不支持抑郁症的原因的单胺递质假说 。.2..制备了Rosa26-IVMR（利维菌素受体）小鼠。可利用Cre在目标神经元内选择性表达IVMR。IVMR在给予利维菌素后，开放氯离子通道导致神经发放动作电位的能力下降，沉默这些神经元的活动(Mol Brain，2014)。该小鼠已提供内国内同行使用。将IVMR表达在5-HT神经元内，药物诱导后检测其抑郁样行为也没有发现增加，支持我们上述结论。.3..现今的一些证据显示升高5-HT作用的抗抑郁药物的药效是通过增加海马神经元新生实现的。提示这类药物的作用不是针对病因的治疗，而是其引起的间接效应具有抗抑郁作用。我们在成年一个新型去除5-HT神经元的小鼠模型中发现其抑郁样行为是下降的，而不是升高的。分析海马神经元新生发现，该小鼠海马内的神经干细胞和分化中的神经元数量高于正常近2倍（Sci Rep，印刷中）。.4..尽管5-HT不足与抑郁症的发病没有因果关系，但它的确参与调控多种脑功能。药物成瘾是个重大社会问题，也严重影响吸食者的健康。躯体依赖容易被戒断，但精神依赖是难以根除的。一个假说是反复毒品暴露会引起神经系统功能改变，这些改变与精神依赖直接相关。毒品相关的记忆非常顽固，长期保存不被遗忘。此外，成瘾者都是存在内在的易感因素，不是所有人吸食毒品后都有依赖。我们针对问题在5-HT缺乏小鼠进行了研究，发现5-HT不足是一个易感因素，吗啡暴露引起5-HT缺乏小鼠海马LTP的改变进而引起毒品相关基因不消退。相关论文投稿中（addiction Biol）。.5..此外，我们开展了其他项目的探索性工作，发现脊髓内ERK的表达引起痒觉的产生并对细胞的类型进行了研究 (Sci Rep，2015)。发现TIGAR-调节的代谢通路与脑缺血损伤有密切关系 (J Neurosci, 2014)。