皮层锥体细胞树突空间配布和轴突导向的分子机制

大脑皮层是中枢神经系统内参与高级脑功能的最重要结构，主要由锥体细胞和中间神经元构成。锥体细胞产生于大脑半球原基的室管膜区的神经上皮层，分裂后的神经细胞以inside-out的方式放射状迁移至相应的板层内。一个熟知的事实是，一个神经元自身的树突分支在空间分布上鲜有交叉或重叠，即树突发育中存在自我回避。对低等动物周围神经系统感觉神经元树突自我回避机制已取得一些重大进展，但对哺乳动物中枢神经系统的了解近乎空白。此外，大脑皮层锥体细胞中有很大部分是胼胝体投射神经元，它们的轴突投射到对侧皮层。胼胝体轴突发育中，其轴突的生长和导向，包括选择支配的靶皮层区域和皮层板层的研究才刚刚起步。本课题拟对小鼠皮层锥体细胞发育中的上述问题进行研究，寻找控制这些过程的分子机制。

神经元轴树突的形态发生是建立神经系统正常功能的前提和保证，轴树突发育分子机制不仅是一个重要的基本科学问题，也关系到理解相关疾病发生的机理。本课题以小鼠大脑皮层锥体细胞为研究对象，了解树突发育中自我回避机制及胼胝体纤维的定向支配的机制。共发表标注基金资助的文章13篇。主要成果如下：.一、树突发育：1. 神经元自身树突在空间配布上具有无重叠的特征，这是在发育中完成的，称为树突自我回避。发现Satb2不仅控制锥体细胞树突的自我回避，也参与调控胞体的空间配布方式。论文发表在Cerebral Cortex。这是首次在哺乳动物神经系统内发现控制树突自我回避的基因。2. 在寻找Satb2下游基因的研究中，选择了两个候选基因DSCAM和DSCAML1。但小鼠脑内的DSCAM和DSCAML1不参与此过程，而影响胼胝体轴突的定位投射（Brain Res）。3.为更全面了解Satb2的功能，制备了用于条件敲除的flox Satb2小鼠。用CamKII-Cre敲除后小鼠出现恐惧记忆障碍。此外，发现Satb2的一个同源基因Satb1也表达在发育中的皮层（Neurosci Res），但其在脑发育中的作用尚不知晓。为此制备出敲除Satb1的大鼠。KO大鼠存在运动障碍。此为增补内容。.二、迁移：皮层锥体细胞经历放射状迁移到达指定的皮层位置。迁移过程伴随着神经元形态的改变，在SVZ内从多级转为双极，从随意运动转变为朝向皮层的定向运动。发现Myoxin X在上述过程中发挥重要作用，论文发表也发表在Cerebral Cortex。.三、胼胝体轴突发育：皮层浅层的锥体细胞主要为胼胝体神经元，在对侧皮层有精确定位投射。发现出生后剥夺感觉传入后胼胝体轴突停留在对侧靶脑区的下方，但不能完成转向和侵入大脑皮质的过程。更有趣的是，如果同时剥夺双侧感觉传入，胼胝体轴突则正常长入靶区皮质，说明一个平衡的感觉传入在胼胝体轴突发育中发挥关键作用（Mol Brain）。这一结果修正了感觉传入只在已形成的突触的精细化中发挥作用，与轴突导向无关的认识。.四、增补的其他研究: 发现Notch信号脑内重要的单胺类NE神经元的发育中的作用具有独特的作用，敲出Notch后其神经元数量显著增加而不是减少（J Cell Sci）。发现转录因子Zbtb20在调控脊髓中介导伤害性信息初级感觉神经的元发育（Nat Commun）。