基于锰催化C-H键活化环化串联反应的结构多样性吲哚衍生物合成方法研究

Indole skeleton is an important structure in the field of pharmaceutical chemistry, organic materials chemistry, and chemical biology. New methods for diverse synthesis of complex indole skeletons are highly desired by chemical biology and pharmaceutical chemistry. C-H activation has become an efficient and green strategy for the synthesis and derivatization of complex compounds. The combination of C-H activation and diversity-oriented synthesis could make it green and efficient to provide a more diverse complex compound library. However, the diverse synthesis of complex compounds via C-H activation are focused on noble metal catalysts by now, which is not accord with the request of sustainable development. Meanwhile, the use of noble metal catalysts is restricted in pharmaceutical industry. To overcome the above problems, this project aims to accomplish the diverse constructions of complex indole skeletons via manganese-catalyzed C-H alkenylation triggered cascade Michael addition, Diels-Alder cycloaddition, or condensation reaction, and preliminarily realize a combination of non-noble manganese catalyzed C-H activation with diversity-oriented synthesis.

吲哚骨架结构在药物化学、有机材料化学以及化学生物学中具有重要的作用。由于当代化学生物学和药物化学研究的需要，基于复杂吲哚骨架的多样性合成新方法的建立尤为迫切。C-H键活化已经成为复杂化合物绿色高效合成和衍生化的有效手段，而进一步将C-H键活化与多样性导向合成结合起来可以绿色高效的提供结构更加多样化的复杂化合物库。目前通过C-H键活化实现复杂化合物结构多样性合成的报道主要集中在贵金属催化。然而，贵金属的使用不利于可持续发展，同时也在制药工业中存在较大的限制。为了解决上述问题，本项目拟基于底物的设计并通过锰催化的C-H键活化烯基化引发的分子内串联迈克尔加成、Diels-Alder环加成或缩合反应构建多样的复杂吲哚骨架结构，初步实现廉价锰金属催化的C-H键活化与多样性导向合成的结合。

多样性复杂小分子化合物的快速和高效构建一直是有机化学、药物化学以及化学生物学追求的目标之一。快速构建多个目标化合物分子可以有效的解决复杂的化学生物学或药物化学的问题。将C-H键活化与多样性导向合成结合起来可以绿色高效的提供结构多样化的复杂化合物库。本项目通过功能性炔烃的调节，将锰催化C-H键活化反应与Michael加成、Diels-Alder环加成、羰基加成/逆-Aldol缩合等过程结合实现了一系列串联环化反应，构建了多样的吲哚骨架结构；通过金属铑催化的烯烃或芳烃C-H键活化/Michael加成等过程实现了氢化苯并呋喃、二氢菲等骨架结构的合成；通过碘叶立德类化合物的使用，实现了异香豆素、异喹啉酮、异喹啉、β-氨基醇等骨架结构的合成；通过抗肿瘤活性研究发现部分产物结构对于肿瘤细胞的增殖具有良好的抑制作用，IC50值可以到纳摩尔级别。