基于临时导向基团的C-H键活化及串联反应研究

Heteroatom-containing polycyclic compounds are widespread in the natural products with biological activity and pharmaceutically relevant molecules. Cascade reaction of alkyne compounds offers a simple and efficient approach for their construction. In recent years，C–H activation reaction has emerged as a powerful tool to form a great variety of carbon-carbon or carbon-heteroatom bonds due to the feature of green chemistry. In this project, we plan to design and prepare a series of new alkyne compounds according to the eletrophilicity of C≡C bonds, and develop the co-catalyst system to be compatible with Lewis acids and transition metal catalyst. Then, we establish the C–H activation cascade reactions of alkyne compounds to construct various polycyclic compounds using the strategy of transient directing groups generated in situ. In addition, we also plan to design and synthesize a series of 2-carbonyl pyridine and methoxy biaryl phosphonic compounds for the purpose to realize the C–H bonds functionalization of amines or alcohols through the strategy of transient directing groups connected in situ. The resulting affords a variety of functional groups substituted heterocyclic compounds in high-efficiency. After the completion of this projects, a series of novel co-catalytic systems and C–H activation reactions using a transient directing group are developed, and the simple and efficient new method for the synthesis of the natural products and drug molecules with the heteroatom-containing polycyclic compounds is presented.

含杂原子的多环化合物广泛存在于具有良好生物活性的天然产物和药物分子中。炔类化合物的串联反应为多环化合物的构建提供了简洁、高效的合成策略。近年来，具有绿色化学特点的C–H键活化反应已经成为构建碳-碳和碳-杂原子键最为有力的合成工具。本项目计划基于炔类化合物中C≡C的亲电性，设计、合成一系列炔类化合物，探索能兼容路易斯酸和过渡金属催化剂的共催化体系，并利用原位生成临时导向基团的策略，实现炔类化合物的C–H键活化串联反应，一步构建出各种多环化合物。另外，还计划设计、合成一系列2-羰基吡啶和甲氧基二芳基膦类化合物，通过原位连接临时导向基团的策略，实现胺和醇类化合物中C–H键的各种官能化反应，高效得到不同官能团取代的含氮、氧的杂环化合物。本项目的完成将会发展出多个新颖的共催化体系，并开发出基于临时导向基团指引的新型C–H键活化反应，为含杂原子的多环骨架天然产物和药物分子的合成提供简洁、高效的新方法。

含杂原子的多环骨架广泛存在于具有良好生物活性的天然产物和药物分子中。串联反应为这些骨架的一步构建提供了简洁方法。近年来，由于无需预官能化的优势，从C–H键直接构建C–C和C–X（X = N、O、S、P等杂原子）键，已经成为有机化学中最为有力的合成工具。为了解决C–H键活化反应性和选择性的问题，常常在目标反应物中引入适当的导向基团。随着研究的深入，对导向基团的要求也越来越严苛。需要导向基团可移除或易改进，甚至是原位生成，并随反应结束而消失。本项目旨在将临时导向基团和串联催化相结合，探索新型的过渡金属共催化体系，发展一系列炔类和烯类化合物的串联C–H键活化反应，并详细研究过渡金属催化剂和临时导向基团对于C–H键的活化机制及串联反应的机理。具体研究结果如下：.（1）发展了原位生成二氢呋喃和半缩酮两种临时导向基团引导的炔醇和炔烃或烯烃的串联C–H键活化反应，构建了萘并二氢呋喃、螺环缩酮及螺环二氢苯并芴酮骨架，并结合实验和理论计算化学的方法，阐明了过渡金属催化剂和临时导向基团对于C–H键的活化机制及串联反应的机理；.（2）借助基团导向的C–H键活化策略，发展了多个烯类化合物的串联C–H键活化反应，高效合成了氧桥和氮桥杂环及二氢吡咯啉骨架，并成功地应用到具有强效镇痛作用的地棘蛙素类似物的合成；.（3）借助自由基对不饱和键的加成策略，发展了炔基叠氮的串联三氟甲基芳基化和腈的形成反应，及异腈的三氟甲基氰基化反应，合成了各种三氟甲基取代腈类化合物;.（4）通过合并两种官能团到同一反应前体分子中的策略，实现了Cu(111)表面上氯苯和卟啉环中C–H键的交叉偶联反应，解决了表面交叉偶联反应中不同分子反应基团的分离问题。.总之，上述发现不仅为天然产物和药物分子中常见杂环骨架的合成提供了新方法，而且为发展其他惰性键的活化和定向转化方法提供了理论指导。