基于活性氧的黄芩素光热化疗同步递药系统研究

The traditional Chinese medicine baicalein (BAI) is a promising antitumor drug, however, its physiochemical properties and pharmacological mechanisms made its antitumor efficiency strongly rely on the drug delivery systems. The photothermal therapy was regarded as a kind of “green therapy” in tumor treatment, and always combines with chemotherapy to realize the synergetic effects. However, the synchronism between photothermal and chemotherapy was seldom focused in the fundamental research. Herein, based on the mechanisms of baicalein and photosensitizer elevating intracellular reactive oxygen species (ROS) concentration under specific conditions, we fabricated a light triggered ROS mediated drug delivery systems. Though modification with boronic ester to hyaluronic acid-cholesteryl (HA-Chol) and co-encapsulating of BAI and the photosensitizer indocyanine green (ICG), we could obtain a kind of ROS-responsive nanoparticles based on HA derivatives. After triggered with nearinfrared light, the nanoparticles would swell, leading to the fast release of the loaded BAI. One the one hand, this novel delivery strategy could evaluate the feasibility and superiority of the combination between the traditional Chinese medicine and modern photothermal therapy to better realize the antitumor efficiency of BAI. On the other hand, this strategy could solve the basic scientific issue of synchronism effects in photothermal and chemotherapy.

黄芩素是一种有前景的抗肿瘤中药，但其自身理化性质及药理作用机制使其抗肿瘤药效的发挥需借助新型递药系统。光热疗是临床上肿瘤治疗的“绿色疗法”，常与传统化疗联用发挥协同作用，但目前基础研究中，对于化疗与热疗的同步性问题却较少关注。本项目基于黄芩素及光敏剂在特定条件下可提高胞内活性氧（ROS）浓度的特点，构建活性氧介导的黄芩素光热化疗同步递药系统，通过对透明质酸-胆固醇衍生物进行硼酸酯（ROS敏感键）修饰，并利用此材料共载黄芩素及光敏剂，使材料在水溶液中的自组装行为受到光照的控制，光照下载体膨胀快速释药，实现热疗与化疗的同步性。此种策略一方面可探索传统中药与现代光热疗技术联用的可行性及优越性，通过提高药物摄取减少外排、胞内快速释药等方式更好地发挥中药黄芩素的抗肿瘤作用、构建一种高效低毒的中药抗肿瘤制剂；另一方面可解决光热化疗本身两种疗法在时间上的同步性问题，为相关基础研究提供一定的借鉴意义。

黄芩素是一种有前景的抗肿瘤中药，但其自身理化性质及药理作用机制使其抗肿瘤药效的发挥需借助新型递药系统。光热疗是临床上肿瘤治疗的“绿色疗法”，常与传统化疗联用发挥协同作用，两者同步有可能发挥最佳的治疗效果。.项目首先针对黄芩素载药量和包封率低的问题，开发了一种新型前药载体透明质酸-黄芩素（HA-BAC），采用HA-BAC前药分子负载光敏剂ICG，构建具有被动靶向和CD44靶向的的HA-BAC/ICG纳米粒。在体外证实了两者可同步释放。在细胞水平上证实了HA-BAC/ICG纳米粒联合光热治疗和化疗，能发挥一定程度的毒性作用和抑制细胞迁移作用，且在光照作用下加强了细胞对药物的摄取，显示出协同治疗作用。在体内，HA-BAC/ICG纳米粒在动物水平上能长时间滞留在肿瘤细胞处，在光热和化疗协调作用下，抑瘤效果显著提升。.该给药系统具有多方面的优势。首先利用前药分子的概念使药物直接作为载体材料的组成部分，减少了载体材料的使用量，提高了药物的载药量，也减少了后续繁琐的载药过程。特别是显著增加了BAC在水中的溶解度，有利于药效的发挥。其次在一定程度上地改善了ICG的使用限制，ICG的稳定性明显增加，靶向效率明显提升，从而更好地发挥其优良的光热转换能力。第三，HA长链形成了亲水外壳，延长制剂在体内作用的同时，更好地靶向肿瘤细胞表面的CD44受体，提高了靶向效率。第四，BAC与ICG同步递送，实现了化疗与光热治疗的结合，使其具有高效的肿瘤治疗潜力。进一步的研究表明，BAC与ICG同步递送，可以有效减少乳腺癌发展过程中的肺部转移情况，使制剂在发挥光热治疗的同时，减少转移风险，提高治疗效果。.本项目构建的载体制备工艺简单，载药量较高，可以实现同步光化疗，产生协同放大的抗肿瘤效果，为传统中药与光热疗体系在癌症中的联合应用开拓了新的思路。