山茱萸环烯醚萜苷拮抗tau蛋白过度磷酸化的机制及在防治阿尔茨海默病中的作用

Alzheimer's disease（AD） is a neurodegenerative disorder with the highest morbidity. Until now, no effective treatment can cure the disease. Extracellular accumulations of Aβ forming senile plaque and intracellular neuro?brillary tangle(NFT) formed by hyperphosphorylated tau have been the hallmarks of AD. With the unsatisfiction of the drug development on Aβ inhibition, the drug antagonizing hyperphosphorylation of tau catches more and more attention of researchers. Previous studies in our laboratory first found Cornel iridoid glycoside(CIG) could improve learning and memory ability, inhibit hyperphosphorylation of tau, protect the structure of cytoskeleton and increase the activity of neurons in brains. Besides cellular models and the brain slice, 3 kinds of animal models, including an in vivo AD tauopathy model, okadaic acid (OA), a protein phosphatase inhibitor, was microinfused into the right lateral dorsal hippocampus area of ovariectomized adult rat; co-injection of wortmannin and GF-109203X into the ventricle of animals model; and fasting mouse will be utilized in our study. We will investigate the mechanism of hyper -phosphorylation of tau through three aspects: Phosphorylation, dephosphorylation, O-GlcNAcylation of tau. We will pay more attention to the effect of CIG on the suppression of NFT formation, the protection of neuron activity and the improvement of learning and memory ability. Our study will lay a good foundation for the new drug research on AD therapy.

阿尔茨海默病（AD）是老年人发病率最高的神经退行性疾病，目前临床缺乏有效的治疗方法。AD两大病理特征为淀粉样肽（Aβ）沉积构成老年斑和微管相关蛋白tau异常高度磷酸化形成神经原纤维缠结（NFT）。以Aβ为靶标的药物研发多年来未获得满意的结果，以拮抗tau蛋白磷酸化为靶标的药物研究越来越引起关注。我们的前期研究首次发现山茱萸环烯醚萜苷（CIG）对拟AD模型动物学习记忆障碍有明显改善作用，可抑制tau蛋白过度磷酸化、保护细胞骨架结构、增加脑内存活神经元数量。本课题拟应用OA侧脑室灌注、WT/GFX侧脑室注射和饥饿小鼠3种动物模型，及相应的体外实验，分别从tau蛋白磷酸化、去磷酸化和O-GlcNAc糖基化三个主要修饰途径，深入研究CIG拮抗tau蛋白过度磷酸化的机制。同时重点观察CIG对NTF形成的抑制作用和神经元功能活性、学习记忆能力的保护作用，为研制防治AD新药打下基础。

阿尔茨海默病（AD）是老年人发病率最高的神经退行性疾病，目前临床缺乏有效的治疗方法。AD 两大病理特征为淀粉样肽（Aβ）沉积构成老年斑和微管相关蛋白tau 异常高度磷酸化形成神经原纤维缠结（NFT）。以 Aβ为靶标的药物研发多年来未获得满意的结果，以拮抗tau蛋白磷酸化为靶标的药物研究越来越引起关注。.本研究首次发现山茱萸环烯醚萜苷（CIG）对Gsk-3β激活剂wortmannin &GF-109203X致SK-N-SH细胞tau蛋白过度磷酸化有明显拮抗作用，其机制主要与抑制蛋白磷酸酶PP2A- L309的去甲基化修饰，提高PP2A活性有关。还发现CIG及其有效成分莫诺苷(MOR)对蛋白磷酸酶抑制剂OA致SK-N-SH细胞tau蛋白过度磷酸化有明显拮抗作用，其机制为：通过抑制甲基酯酶活性，减少蛋白磷酸酶PP2A- L309的去甲基化修饰；通过抑制Src-416的磷酸化，减少蛋白磷酸酶PP2A的磷酸化修饰；两者共同提高PP2A活性，从而增加tau蛋白去磷酸化，拮抗tau蛋白过度磷酸化并保护细胞微管结构。CIG在体内也可拮抗WT/GFX 侧脑室注射致tau 蛋白过度磷酸化拟AD大鼠模型脑内与AD发病密切相关的多个位点tau蛋白过度磷酸化，并改善tau蛋白过度磷酸化致学习记忆障碍。CIG可能用于AD治疗，但其确切机制有待进一步探讨。.本研究全部按计划进行，达到预期目标，并有比较重要的新发现。已发表相关论文4篇，其中SCI收录1篇。课题组成员参加国际会议并受邀做专题报告1次；参加国内学术会议受邀做专题报告1次。培养研究生2人。较好地完成了本项目的各项内容。