δ-阿片受体对全脑缺血后星形胶质细胞功能的影响及其神经元保护作用的分子机制

Astrocytes are the most numerous glia cells in CNS. As major type of glia cells, astrocytes have most functions of glia cells. It is of paramount importance to neuroprotective effect by the regulation of astrocytes in the condition of ischemia. In our previous studies, we discovered that DADLE (a delta opioid receptor agonist) promoted beneficial astrocytes activation and reduced damaged astrocytes 3 days after global ischemia which may be involved in reducing their harmful effect to neurons survival. In this study, we will further investigate the morphological and functional changes of astrocytes in response to DADLE-induced DOR activation in the condition of OGD or global ischemia, and also to explore the role of PI3K/Akt signaling pathway in neuroprotection. The study will provide a new experimental evidence for finding out a new target in the treatment of brain ischemia.

星形胶质细胞是中枢神经系统中数目最多的一种细胞，它作为胶质细胞的主要类别，几乎囊括了胶质细胞的所有功能。在脑缺血损伤条件下星形胶质细胞的功能调控对神经元的保护有着至关重要的影响。在先前的研究中我们发现利用δ-阿片受体激动剂（DADLE）激活δ-阿片受体（DOR），可以促进全脑缺血3天后星形胶质细胞的活化，减少了受损型星形胶质细胞，这可能是其发挥脑保护作用的一种途径。但是DOR对缺血后星形胶质细胞具体功能活动的影响还不清楚。在此基础上，本课题拟采用大鼠星形胶质细胞氧糖剥夺和全脑缺血模型，在DADLE干预下，研究DOR激活后对星形胶质细胞功能的影响及其神经元保护的PI3K/Akt信号转导机制，以期有助于寻找神经保护功能的新途径和药物作用新靶标。

近年来，脑缺血疾病的发病率居高不下。脑缺血可引起严重的后遗症，如行动言语障碍和认知功能障碍，给人们身心及生活带来很大的负担。作为胶质细胞的主要类别，星形胶质细胞是中枢神经系统中数目最多的一种细胞，承担了胶质细胞的大部分功能。在脑缺血损伤条件下星形胶质细胞的功能调控对神经元的保护有着至关重要的影响。阿片受体（opioid receptors, OR）是一类G蛋白耦联受体，存在多种亚型，主要参与镇痛、心肌保护和肠胃蠕动。已有大量研究报道发现δ-阿片受体（delta opioid receptor，DOR）除了参与镇痛之外还能参与心肌缺血保护作用。在前期的研究中我们发现δ-阿片受体激动剂（DADLE）激活δ-阿片受体（DOR），可以促进全脑缺血 3 天后星形胶质细胞的活化，减少了受损型星形胶质细胞，这可能是其发挥脑保护作用的一种途径。我们进一步研究发现，DOR也可以促进全脑缺血后7天星形胶质细胞的活化，减少死亡的情况。同时，缺血后激活DOR可以减少神经元死亡，改善神经元形态和树突棘密度。激活DOR对突触蛋白I和MARCKS以及它们的磷酸化形式都有所影响。电生理方面，我们证实了全脑缺血后神经元之间突触传递性减弱，激活DOR可以改善神经元之间的突触传递。通过以上实验结果，我们发现激活DOR可能通过影响突触功能起到神经保护作用。此外，我们进一步研究了DOR参与缺血保护的分子机制并取得初步结果，DOR的作用与NR2B-ERK1/2通路有十分密切的联系。