兴奋性肾反射在高血压的交感神经激活中的机制与干预靶点研究

Both pathologic changes in kidney and excessive sympathetic activation play important roles in the pathogenesis and development of hypertension. The mechanism of cross-talk between kidney and brain in sympathetic over-activation in hypertension is a key problem that calls for immediate solution. Preliminary studies have shown that enhanced excitatory renal reflex (ERR) in spontaneously hypertensive rats induces a vicious cycle, which deteriorates sympathetic over-activity and hypertension. Based on the crucial finding, the project is designed to investigate the role, mechanism and target of the ERR in excessive sympathetic activation in hypertension, including the role and mechanism of renal inflammation and oxidative stress in ERR, as well as the role of mechanism of hypothalamic paraventricular nucleus in the modulation and integration of the ERR. We focus on revealing the ERR-related key targets for preventing the vicious cycle, and especially investigating the therapeutic effects of the intervention of these targets on sympathetic activation and hypertension. The significance of this project is to clarify the roles, mechanisms and key targets of the ERR in excessive sympathetic activation and hypertension. It is hopeful to provide a new approach and an experimental foundation for treating hypertension.

肾脏病变和交感神经过度激活是高血压病发生发展中两个至关重要的病理过程，肾脏和脑的交互作用在交感神经激活和高血压中的机制是急需解决的关键问题。预实验结果提示自发性高血压大鼠的兴奋性肾反射（ERR）引起的恶性循环在交感神经激活和高血压发生发展中起重要作用。根据这一重要发现，本项目采用高血压大鼠、基因敲除小鼠、原代细胞和细胞系，在整体、细胞分子和基因水平，研究ERR在高血压的交感神经激活中的作用与机制，包括探讨肾脏的炎症和氧化应激等致病因素在兴奋性肾反射形成中的作用和分子机制，探讨下丘脑室旁核对兴奋性肾反射的调控和整合机制，揭示阻断ERR以消除恶性循环的关键靶点，研究干预这些靶点对交感神经激活和高血压病的治疗作用。该研究有望阐明ERR在交感神经激活和高血压发病中的机制与干预靶点，为高血压的治疗提供新思路和奠定基础

交感神经过度激活和肾脏病变是高血压病发生发展中的至关重要的病理过程，是高血压并发症形成的重要因素。肾脏和脑的交互作用在交感神经激活和高血压中的机制是急需解决的关键问题，兴奋性肾反射（ERR）形成的恶性循环是交感神经激活和高血压发病中的重要环节。本项目揭示了兴奋性肾反射在交感神经激活和高血压发病中的作用、分子机制和干预靶点。本研究发现刺激肾脏的感觉神经末梢通过肾交感神经内的传入纤维，可反射性地引起交感神经激活和血压升高，下丘脑室旁核（PVN）是调控和整合ERR的重要中枢核团。肾传入活动引起PVN释放血管紧张素II，并作用于AT1受体，激活NADPH氧化酶，使PVN的活性氧（ROS）水平和炎性因子水平升高，进而引起交感神经活动增强和血压升高。 PVN的chemerin通过CMKLR1受体介导的钙内流促进谷氨酸释放，释放的谷氨酸通过NMDA受体激活NADPH氧化酶，使PVN的活性氧（ROS）水平升高。进而引起交感神经激活和血压升高。脂肪因子asprosin作用于PVN的cAMP-PKA信号通路引起ROS生成增多而引起交感神经活动增强。PVN的γ-氨基丁酸（GABA）释放通过激活GABAA受体介导了孤束核中salusin-β引起的交感神经抑制效应。右美托咪定（DEX）作用于PVN的α2受体，抑制cAMP-PKA信号通路和促进GABA释放和ROS生成，进而抑制脂多糖引起的交感神经激活。自发性高血压大鼠（SHR）的ERR在促进交感神经激活和血压升高，特别是处于高血压早期的自发性高血压大鼠（SHR）的ERR显著增强，在高血压的形成和发生发展中起重要作用。交感神经末梢释放的去甲肾上腺素促进血管外膜成纤维细胞释放细胞外囊泡（EVs）和增加EVs对血管紧张素转化酶（ACE）的转运促进血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖和血管重构。选择性地去除肾神经传入活动能减轻SHR的交感神经激活、氧化应激、高血压和血管重构。本研究揭示了ERR在交感神经激活和高血压发病中的机制与干预靶点，特别是肾脏的传入神经活动在高血压和血管重构的发生发展中起重要作用，是关键干预靶点，本研究为高血压的防治提供了新思路。