室旁核salusins在高血压发病过程中的神经机制与分子机制

本项目以我们的重要发现PVN中salusins在高血压发病过程中起重要作用为基础，采用自发性高血压大鼠和肾血管性高血压大鼠，运用生理药理学、免疫组化、神经生物学和现代分子生物学等方法，在整体水平、离体脑片、细胞分子和基因水平，探讨PVN中salusins在高血压病发病过程中的神经机制和分子机制，着重研究高血压大鼠PVN中salusins调控血压途径与机制、salusins与高血压发病机制的关系、介导salusins效应的信号分子以及信号转导机制，找出降压作用显著关键靶点，研究干预PVN的salusins及其相关信号分子的关键靶点对高血压的治疗作用。该研究有望阐明PVN中salusins在高血压病发病过程中的神经机制和分子机制，为防治高血压病提供新思路和奠定基础。

室旁核（PVN）是调控交感神经和心血管活动的关键性中枢核团之一，在高血压发病中起重要作用，抑制过度增强的交感神经活动是防治高血压的重要策略。Salusins是2003年发现的具有丝裂原样效应的生物活性肽。本项目的主要研究内容是阐明PVN中salusin-β在高血压发病中的神经机制和分子机制，探讨干预相关靶点对高血压病的防治效果。本项目主要取得以下重要研究结果：(1) 发现高血压大鼠PVN中salusin-β引起交感神经激活和血压升高，其交感神经激活效应是通过RVLM的V1受体激活引起的，血压升高效应是由外周与RVLM的V1受体激活引起的交感神经活动增强共同介导的，心率加快效应是由RVLM的V1受体激活引起的交感神经活动增强介导的。PVN中内源性salusin-β涉及高血压大鼠的交感神经激活和血压升高机制；(2) 发现高血压大鼠RVLM的salusin-β增强交感神经活动、升高血压和加快心率，其效应是由NAD(P)H氧化酶起源的超氧阴离子介导的；（3）发现PVN中salusin-β激活PKC，转而激活NAD(P)H氧化酶活性，高血压大鼠PVN中增强的NAD(P)H氧化酶活性导致超氧阴离子水平升高。高血压大鼠PVN中升高的超氧阴离子水平增加RVLM的AVP水平和血浆AVP水平转而导致交感神经激活和高血压。（4）发现salusin-β促进血管平滑肌细胞增生，其效应被salusin-α加强；salusin-β是促纤维化因子，其促纤维化作用被salusin-α抑制。持续的salusin-β上调引起血管增生和纤维化，并引起严重的高血压。（5）阻断PVN的salusin-β减轻自发性高血压大鼠的高血压和室旁核的炎症；阻断PVN的salusin-β减轻盐诱导的高血压大鼠的高血压和心肌肥大；干涉salusin-β降低自发性高血压大鼠的血压，并改善血管重构，降低血浆去甲肾上腺素水平和血管紧张素II水平。本项目发现PVN中salusin-β在高血压病发病过程中起重要作用，并揭示了PVN中salusin-β在高血压病发病过程中的神经机制和分子机制， salusin-β是干预高血压病的重要分子靶点，干预PVN和外周的salusin-β显著降低高血压大鼠的血压并改善心血管重构。该研究对揭示高血压病的发病机制具有重要意义，并为防治高血压病提供了重要思路和治疗靶点。