δ、μ、κ 阿片受体三重激动剂的作用机制研究

阿片受体主要有μ、δ和κ三种亚型。传统阿片类药物选择性作用于μ受体，镇痛效果好但有呼吸抑制、依赖性及成瘾性等副作用。目前研究热点之一是阿片受体的双重激活，如μ/δ和κ/μ，但仅能部分消除副作用。本研究基于前期实验，拟通过三种受体激活后生理效应的相互抵消减弱副作用，设计合成能以不同强度同时激活三个受体的二芳基甲基哌嗪类化合物，以体外模型检测化合物对δ、μ、κ受体的亲和力和内在活性，以大鼠模型分析化合物的镇痛效果和副作用，从而阐明三重激活对阿片受体生理效应的影响，确定镇痛效果好且副作用轻微的最佳δ/μ/κ受体活性比例。相对于以往研究，本项目强调阿片受体的三重激活作用，应能克服目前常用镇痛药和在研双重激动剂的局限，为研发新型阿片类镇痛和戒毒药物提供理论依据。

阿片受体主要有μ、δ和κ三种亚型。传统阿片类药物选择性作用于μ受体，镇痛效果好但有呼吸抑制、依赖性及成瘾性等副作用。目前研究热点之一是阿片受体的双重激活，如μ/δ和κ/μ，但仅能部分消除副作用。本研究通过三种受体激活后生理效应的相互抵消减弱副作用，设计合成能以不同强度同时激活三个受体的二芳基甲基哌嗪类化合物，以体外模型检测化合物对δ、μ、κ受体的亲和力和内在活性，确定了四个化合物的δ/μ/κ受体活性比例。四个化合物是混合型μ、δ和κ阿片化合物，受体激动活性强度是δ>μ>κ。进一步分析发现激动活性δ>μ>κ的混合型激动剂具有较高的安全指数，预计这四个化合物的呼吸抑制/止痛的安全指数会高于吗啡、芬太尼和美沙酮等传统止痛药。本研究有望为研发新型阿片类镇痛和戒毒药物提供理论依据。