Delta、mu、kappa 阿片受体三重激动剂的设计与合成研究

There are μ, δ and κ subtypes for opioid receptors. The traditional opioid drugs selectively target the μ receptor，which show good analgesic effect nevertheless with strong side effects such as respiratory depression, dependence and so on. The activation effect of different subtypes of opioid receptor can be partially offset with each other. The ideal analgesic should active all δ, μ, κ receptors and the receptor activity should be δ> μ> κ in order to minimize the side effects. Our team and collaborators have found that thiophenyl aryl piperazine δ/μ/κ receptor triple agonist had analgesic effect stronger than morphine and its respiratory depression as well as dependence were significantly reduced. Although the safety index was significantly higher than morphine and fentanyl, but the oral biology is poor and they are only suitable for injection. Based on structure of thiophenyl aryl piperazine, we would study the interaction mode between the agonist and δ/μ/κ receptor, design and synthesize new thiophenyl aryl piperazine and piperidine drugs with potential δ/μ/κ triplet activity. The bioavailability will be predicated and evaluated before testing the ability of analgesic effect using mouse. It is expected that δ/μ/ Κ triple agonist would lay the foundation for determination of the optimal ratio of δ/μ/ κ receptor activity and the development of new analgesic drugs with low side effects for the future.

阿片受体有μ、δ和κ 三种亚型, 传统阿片类药物选择性作用于μ受体，镇痛效果好但有呼吸抑制、依赖性及成瘾性等副作用。阿片受体亚型的激活效应可部分相互抵消，理想镇痛药应具有δ/μ/κ三重激活作用且受体活性δ>μ>κ以最大限度消除副作用。我们的团队及合作者在前期研究中发现结构新颖的噻吩芳基哌嗪类化合物具有δ/μ/κ受体三重激动剂，且镇痛作用强于吗啡，呼吸抑制和依赖性明显减弱，但口服生物利用度不佳，仅能注射给药。以噻吩芳基哌嗪活性骨架为基础，本项目拟研究激动剂与三种受体的作用模式，设计并合成新的具备δ/μ/κ三重激动活性的噻吩芳基哌嗪及哌啶类化合物，同时对其生物利用度进行预测和大鼠体内检测，选择体外活性高而且生物利用度好的候选化合物做大鼠的镇痛评价。以期得到可口服给药的三重激动剂，并为今后确定最佳的δ/μ/κ受体活性比例及研制副作用小的新型镇痛药物提供候选化合物。

传统阿片类药物如吗啡等主要作用于μ阿片受体起镇痛作用，但伴随呼吸抑制、成瘾性等副作用，因此，开发新的阿片类镇痛药，在保持或提高镇痛效果的同时，减轻或消除呼吸抑制、成瘾性等副作用，将具有重大的临床意义。研究表明，阿片受体的三种亚型μ、δ和κ 的同时激活可部分相互抵消副作用，理想镇痛药应具有δ/μ/κ三重激活作用，因此，本项目基于结构的药物设计方法，分析MOR, DOR，KOR 阿片受体晶体结构特点、与配体结合的相互作用模式，设计出阿片受体三重激动剂候选结构，再对这些结构进行化学合成。已经完成了80余个噻吩芳基哌啶、吡啶芳基哌啶、噻吩芳基甲基哌嗪及二芳基甲基哌嗪等衍生物的合成，并对这些化合物进行阿片受体MOR、DOR、KOR 激动活性评价，明确了噻吩芳基哌啶类、吡啶芳基哌啶类衍生物的构效关系即：N-3-吡啶基，哌啶环上的芳基乙基取代以及3-苯酚羟基等关键药效团决定了该类衍生物对MOR、DOR、KOR受体的三重激动活性。在此基础上，发现了δ/μ/κ三重激动活性的化合物 CF63（MOR：11.3 µM、DOR：99.3 nM、KOR：5.6 µM）, CF94（MOR：5.8 nM、DOR：49.9 nM、KOR：1.0 µM）, CF119（MOR：5.9 nM、DOR：193.9 nM、KOR：459.5 nM）。经动物（老鼠）镇痛实验（热板法）评价，化合物 CF119在0.5 mg/kg剂量仍具有显著的镇痛效果，比阳性药盐酸曲马多的有效剂量（50mg/kg）大大降低，因此，该化合物具有进一步开发成强效镇痛药物的潜力，成药性研究在后续工作中将继续开展。本项目在执行期间发表SCI论文 6 篇，申请国家发明专利1项，培养研究生毕业4名，另有1名硕士研究生在培养中。