新型仿生二氢异喹啉类化合物的杀螨活性及其构效关系研究

以天然异喹啉类化合物为模板，以其杀螨活性构效关系为指导，采用仿生合成策略，设计并合成一系列新型二氢异喹啉类化合物。以兔痒螨为供试虫，通过离体杀螨活性测定和评价，定性阐明供试化合物的2D和3D杀螨构效关系，建立分子结构参数与其杀螨LC50之间的数学模型。通过测定经皮急性毒性，筛选出活性好且毒性低的最终目标化合物。通过在体涂皮杀螨活性测定，评价最终目标化合物对兔痒螨病的治疗效果及此类化合物作为新型动物杀螨药物的开发前景。该研究是人们首次采用仿生合成策略对天然杀螨异喹啉类化合物的深层次探索性研究，其成果将使人们认识一类具有杀螨活性的新型异喹啉类化合物，并极有可能发现具有直接或间接开发价值的新型高效杀螨化合物。该研究对于进一步创制新型动物杀螨药物具有重要的理论意义和参考价值，对于开辟新型非天然异喹啉类化合物的药理活性研究领域具有积极的引导作用。

本项目首先通过对天然先导化合物血根碱和白屈菜红碱的选择性化学修饰和活性评价，阐明了其杀螨构效关系。其次，以先导化合物的构效关系为指导，设计并合成了11个系列（A-K）共计280多个目标化合物，远超原计划的60个目标化合物，同时建立了四条高效合成不同目标化合物的合成方法和路线。其三，系统测定和评价了目标化合物的杀螨、抗菌和抗癌活性，定性阐明了目标化合物三种活性的构效关系规律，证明所设计的目标化合物正如所期望的那样，普遍具有优异的杀螨、抗菌和抗癌活性，同时还发现了很多目标化合物的活性不仅强于其先导化合物，而且也强于试验所用的阳性对照药物，具备了开发新型杀螨、抗菌或抗癌药物的巨大潜力。其四，完成了部分高活性化合物对兔痒螨病治疗效果的评价，证明所试验化合物通过一次涂皮给药方式不仅可100%治愈兔痒螨病，且对动物无显著毒副作用。其五，基于以上研究结果的启发，进一步拓展性地设计并合成了肉桂酸酯类、1-苯基-α,β-不饱和酮类、查耳酮类（包括杂化查耳酮）、3-芳基丙酸酯类等几个系列的100多个化合物，考察了这些化合物的杀螨活性，阐明了其构效关系和规律，筛选出了近十个具有超强杀螨活性的化合物，其体外和体内活性均显著强于临床一线杀螨药物伊维菌素。已正式发表与本项目相关的研究论文19篇，其中SCI收录15篇。已申报相关专利9项，其中已获授权专利6项。已培养相关研究生21名，其中已毕业博士4名，硕士17名。目前，尚有3名博士生和3名硕士生在读，正在从事相关研究内容或本项目延伸课题的研究。总体而言，本研究圆满完成了项目的预定任务，达到了项目预期的目标，而且还超额完成了一些拓展性或延伸性的研究内容。该研究成果对于新型异喹啉类动物杀螨药物的后续研究和开发奠定了重要的理论基础，同时也提供了有价值的技术参考。