PGC-1α调控的线粒体ROS通路在2型糖尿病肾病早期发病中的作用

线粒体活性氧（ROS）生成异常增加是糖尿病肾病（DN）发病的一个关键始动因子；新近本课题组研究发现，糖尿病状态下线粒体ROS生成可能受到过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α (PGC-1α)的调节。本课题将以这些发现为基础，首先应用小分子RNA干扰技术，阐明PGC-1α基因沉默在鼠肾小球系膜细胞ROS生成中的作用及机制；其次应用2型糖尿病模型鼠及肾小球系膜细胞模型，揭示PGC-1α调控的线粒体ROS通路功能异常在高糖诱导的肾组织损伤中的作用及机制；进一步以PGC-1α为靶点，应用基因过表达PGC-1α质粒进行体内外干预以观察其效果。这些研究目前在国际上尚属空白，其预期的研究结果将可能丰富人们对PGC-1α调控的线粒体ROS通路功能异常相关发病机制的认识，为探寻DN等预防和治疗的有效途径和新的药物靶点提供理论和实验依据，具有重要的理论价值和现实意义。

高糖诱导的线粒体活性氧（ROS）形成的增加参与了糖尿病肾脏损害的发生和发展。研究发现线粒体的融合和分裂平衡改变控制影响ROS的生成。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coacfivator-lα,PGC-1α）参与线粒体的生物合成代谢，并可调节线粒体形态结构（融合和分裂平衡）。PGC-1α是否通过调节线粒体融合与分裂平衡影响ROS的生成，继而进一步导致糖尿病状态下系膜细胞功能的异常，目前尚未见有报道。本研究发现糖尿病大鼠肾脏及高糖抚育的肾小球系膜细胞PGC-1α显著降低同时伴随ROS的生成增加。体外实验发现过表达PGC-1α可显著改善高糖诱导的ROS生成，减少PGC-1α的表达可加重线粒体ROS生成。体内研究也进一步证实了这个结果。机制研究发现，PGC-1α通过抑制线粒体分裂蛋白DRP1的合成，来抑制线粒体的分裂从而抑制ROS的生成。PGC-1α对ROS的抑制作用与系膜细胞的肥大有关，并肾小球纤维化的发生和发展。PGC-1α的可能是糖尿病肾病的干预靶点。